El rol de la isotretinoina en la terapia del acne: ¿por qué no como terapia de primera linea?

El acné es una de las enfermedades más prevalentes en dermatología.  Millones de personas en el mundo experimentan ésta enfermedad.  Los reportes varían, pero los porcentajes de incidencia sugieren que el acné es más frecuente y severo durante la adolescencia (70% a 87% de la población adolescente), aunque el inicio puede demorarse a los 30 o 40 años.  La frecuencia del acné en la población adolescente se incrementa con la edad y frecuentemente, aunque no siempre, resuelve en la edad adulta.

Varios estudios indican que el acné tiene un efecto negativo en la autoestima y en la calidad de vida de los pacientes afectados.  Esta condición puede resultar en cicatrices físicas permanentes y consecuencias emocionales, como aislamiento social, que puede persistir durante la vida de los pacientes con acné.

Fisiopatología:

La etiología del acné parece complicada y no completamente entendida.  La unidad pilosebácea es el órgano blanco del acné.  Esto explica la distribución del acné en regiones como la cara, cuello, parte superior de pecho y espalda, áreas específicas que tienen alta densidad de glándulas pilosebáceas.  La unidad pilosebácea posee sebocitos que sintetizan y acumulan lípidos y expresa una cantidad de citoquinas implicadas en la respuesta inmune e inflamatoria.

La patogénesis del acné incluye mecanismos hormonales, inflamatorios e inmunológicos.  Varios factores fisiopatológicos (principalmente endógenos) influyen en el desarrollo de lesiones de acné:

1-hiperplasia de las glándulas sebáceas con incremento de la producción de sebo (seborrea) como una reacción al estímulo hormonal androgénico; 2-modificación de la calidad de los lípidos del sebo; 3-regulación de la esteroidogénesis; y 4-alteración del crecimiento y diferenciación de los folículos sebáceos con hipercornificación ductal y formación de tapones de células cornificadas en el lúmen dilatado pilosebáceo; 5-hipercolonización del folículo con el Propionibacterium acnes; y 6-ruptura del conducto pilosebáceo obstruído.

Entre éstos factores los considerados más importantes son la hiperplasia de las glándulas sebáceas y alteración del crecimiento y diferenciación de la unidad pilosebácea porque ésta combinación ocasiona la formación de microcomedones que constituyen la lesión primaria subclínica del acné.  Los microcomedones pueden progresar a lesiones no inflamatorias (acné obstructivo) que consiste en comedones cerrados (lesiones blancas o macrocomedones) y comedones abiertos (lesiones negras).

El P acnes es una bacteria anaeróbica constituyente normal de la flora microbiana de la piel con propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras.  Es capaz de desencadenar respuesta inflamatoria en el huésped con descarga de un número de factores de virulencia (principalmente enzimas) y mediadores biológicamente activos (citoquinas proinflamatorias, metaloproteinasas de matriz) por inducción de receptores toll like en la unidad pilosebácea, mientras la glándula pilosebácea parece suplir P acnes con los nutrientes necesarios.

La ruptura del conducto pilosebáceo obstruído ocasiona descarga de las enzimas bacterianas y antígenos, factores quimiotácticos, y mediadores inflamatorios, como así también la extensión de la cascada inflamatoria en la dermis.  Los microcomedones pueden progresar a lesiones inflamatorias visibles, con formación de pápulas eritematosas, pústulas y nódulos.  El tipo de respuesta del huésped a antígenos y mediadore (celulares y no celulares) puede ocasionar a la transición de lesiones de acné inflamatorias y no inflamatorias.

Las características clínicas del acné están principalmente condicionadas en los mecanismos particulares que predominan en cada paciente.

Clasificación:

Para determinar una estrategia terapéutica apropiada, existe la necesidad de un sistema de clasificación estandarizado para el acné.  En 1990 la Academia Americana de Dermatología realizó un consenso para clasificar el acné severo.  Acorde a éste consenso, el sistema de grados del acné incluye:

1- acné leve, la presencia de comedones como así también pocas o varias pápulo-pústulas; 2-acné moderado, varias pápulo pústulas y pocos a varios nódulos; 3- acné severo, caracterizado por numerosas pápulo-pústulas o ambas, con varios nódulos; y 4-formas muy severas de acné, incluyendo las formas más destructivas de la enfermedad, como el acné conglobata, acné fulminans y la triada de oclusión folicular.

Otras conclusiones interesantes y protocolos del consenso era incluir casos con la presencia de nódulos persistentes o recurrentes inflamatorios, cicatrices, drenaje de las lesiones, y presencia de tractos sinuosos bajo el término de “acné severo”.  Desde el punto de vista del paciente, algunos factores adicionales pueden caracterizar al acné como severo, tales como las condiciones psicosociales, dificultades relacionadas con el trabajo, respuesta insuficiente a las terapias.

Los médicos deben tratar de clasificar el acné, focalizando en la lesión más severa que se presente y la probabilidad de cicatrices físicas y trastornos emocionales.

El rol de la isotretinoina en la terapia del acné:

El conocimiento de la fisiopatología del acné se piensa que influye en el enfoque terapéutico.  Por lo tanto, el objetivo del tratamiento debería ser dirigido a varios de los factores fisiopatogénicos del acné.  Por lo tanto, se recomienda un tratamiento combinado que comience lo más temprano posible.  La isotretinoina oral, es la droga más efectiva en tener como blanco simultáneamente a todos los mecanismos mayores de la patogénesis del acné.

Acción:

El mecanismo de acción molecular exacto de la isotretinoina no está entendido completamente.  La isotretinoina (ácido 13-cis retinoico), un derivado de la vitamina A, activa los receptores nucleares y regula la transcripción.  Los retinoides de primera generación disminuyen la proliferación, diferenciación y actividad de los sebocitos basales.  Al mismo tiempo, la isotretinoina induce la apoptosis en éstas células por un mecanismo independiente receptor del ácido retinoico mientras normaliza la queratinización folicular e inhibe la comedogénesis.  Además de inhibir la síntesis de lípidos sebáceos el porcentaje de excreción de sebo está evidentemente disminuído (80%) luego de unas pocas semanas. 

Aunque la isotretinoina no es antimicrobiana, su efectividad reduce el total de población de P acnes (también los resistentes a antibióticos) modificando el microambiente folicular.  La isotretinoina tiene propiedades antiinflamatorias directas e indirectas a través de la inhibición de la migración y motilidad de los neutrófilos hacia la piel y otros mecanismos indirectos, incluyendo reducción de las metaloproteinasas de matriz y disminución de la población de P acnes.

El resultado clínico del tratamiento con isotretinoina oral incluye una disminución significativa en el número y dimensión de los quistes mientras se mantiene el máximo de mejoría en el periodo post tratamiento.

Indicaciones:

En Estados Unidos, la FDA aprobó a la isotretinoina para el tratamiento de acné nodular severo recalcitrante.  En Europa la EMEA también sugiere prescribir la isotretinoina para casos de acné severo que no responde a antibióticos o terapia tópica.

En los años recientes, algunos dermatólogos han usado la isotretinoina oral para tratar pacientes con acné menos severo que produce cicatrices o alteraciones emocionales como así también al acné resistente a otras terapias convencionales sistémicas como los antibióticos orales.

La isotretinoina oral se usa comúnmente para el tratamiento de algunas variantes de acné, como el acné conglobata, acné fulminans (en combinación con corticoides), y acné inversa, como así también para acné con foliculitis por gram negativos.

En pacientes que no respondieron a la terapia convencional con antibióticos sistémicos por 3 o 6 meses, los médicos deben tener en cuenta la posibilidad de foliculitis por gram negativos.  Esta enfermedad subestimada puede ser el resultado de infección por Escherichia coli, Pseudomona aeruginosa, y otros patógenos luego de la terapia antibacteriana para el acné a largo plazo, mientras que el paciente puede tener un aclaramiento óptimo con isotretinoina oral (0.5 a 1 mg/kg/día por 16 a 20 semanas).

Administración y dosis:

Auque existen varios esquemas de tratamiento, la dosis que se prescribe de isotretinoina es al inicio de 0.5 mg/kg/día dividida en dos dosis.  Algunos dermatólogos inician tratamiento con 1 mg/kg.  La biodisponibilidad de la droga se incrementa con el consumo de comidas.

Luego de 1 mes de tratamiento con isotretinoina oral, la dosis debería ajustarse acorde a la respuesta clínica y el nivel de tolerancia al tratamiento.  El rango terapéutico varía desde 0.5 a 1 mg /kg.  Las dosis que exceden el 1mg/kg/día se administran rara vez y se utiliza para tratar casos de acné severo localizado en parte superior de pecho y espalda.  Generalmente, no se espera respuesta antes de 1 a 2 meses de iniciado el tratamiento con isotretinoina oral, y el aclaramiento de las pústulas precede al de las pápulas y los nódulos.  Puede ocurrir un brote de acné varias semanas luego de iniciar el tratamiento en alrededor del 6% de los pacientes.

La duración del tratamiento es de 15 a 20 semanas, con una dosis acumulada de 120 a 150 mg/kg.  Es fundamental el concepto de dosis acumulada para el tratamiento con isotretinoina para lograr una remisión estable y es más importante que la dosis diaria.  Dosis acumuladas diarias mayores a 150 mg/kg no ofrecen mayores beneficios clínicos.

Dosis media de isotretinoina (de 31.4 mg) para el tratamiento del acné moderado a severo presentó respuesta buena a excelente de las lesiones y cicatrices, con bajos efectos adversos.  Los pacientes en éste estudio presentaron recaídas mayores que en los estudios con dosis de 1mg/día (33% vs 22%), sin embargo, éste porcentaje de recaída fue menor al comparado con estudios con una dosis de 0.5 mg/kg luego del seguimiento a corto plazo (38%) o la largo plazo (41%).

Dos estudios mostraron que el tratamiento intermitente con isotretinoina (0.5 a 0.75 mg/kg diarios por una semana cada 4 semanas por 6 meses) es seguro y efectivo para pacientes con acné leve a moderado.  Mejoró la correlación riesgo beneficio y menores efectos adversos, aunque el 39% de los pacientes generalmente tienen recaída luego de 1 año de tratamiento.

Dosis menores de isotretinoina (0.15 a 0.40 mg/kg/día o 10 mg día o 10 mg 3 veces por semana) pueden considerarse efectivas y muy bien toleradas.  Las remisiones pueden ser más cortas cuando los pacientes no completan la dosis acumulada en el rango apropiado.

Los efectos de la isotretinoina se mantienen más allá del final del tratamiento del acné; por lo tanto la prolongación de la terapia no se requiere pendiente de la erradicación de todas las lesiones activas de acné.  En caso de recaídas, se debe prescribir primero un tratamiento convencional con antibióticos tópicos y sistémicos o retinoides tópicos.  Cuando la terapia convencional falla en estabilizar la condición, debe repetirse un nuevo ciclo con isotretinoina oral, sin evidencia de incremento del riesgo.

La experiencia clínica reciente sugiere que la recaída del acné es más probable que ocurra en pacientes con historia prolongada de acné, mujeres, acné de tronco, acné conglobata, o exceso de andrógenos, régimenes de dosis bajos (0.1 y 0.5 mg/kg) y en poblaciones más jóvenes que en las mayores.