Inhibición de la respiración celular por un compuesto de origen vegetal

Desde tiempos prehistóricos, los recursos naturales han sido utilizados por distintos pueblos con propósitos medicinales. La investigación científica ha conducido al desarrollo de muchos medicamentos de origen vegetal, entre los que se cuentan cardiotónicos (digoxina), analgésicos (morfina), citostáticos (vincristina) y antimicrobianos (eugenol), de uso médico y odontológico.

En consonancia con la OMS, que promueve la búsqueda de agentes medicamentosos a partir de recursos naturales, varios estudios de la UBA han demostrado la actividad de plantas contra distintos microorganismos. Algunas tienen usos terapéuticos populares, como la naranja amarga (Citrus aurantium L.), que además está codificada en la Farmacopea Nacional Argentina. En cambio,  otras carecen de ellos, como Dalea elegans, leguminosa de las sierras cordobesas potencialmente medicamentosa.

En efecto, un compuesto aislado de ella, el 2',4'-dihidroxi-5'-(1''',1'''-dimetilalil)-6-prenilpinocembrina.(abreviado como 6PP) tiene efecto antioxidante, bloquea la respiración celular y mata células cancerosas, según un artículo publicado por Igal Elingold y colaboradores en la revista Chemical Biological interactions.

Los autores conforman un equipo multidisciplinario del Centro de estudios farmacológicos y botánicos (CEFYBO)  y  las Facultades de Medicina y Odontología de la UBA, así como de Ciencias Químicas de la Universidad Nacional de Córdoba (UNC). Fueron liderados por la Dra. Marta Dubin, del CEFYBO, investigadora independiente del CONICET.
 
Para demostrar la actividad antioxidante in vitro, los autores utilizaron  partes de células hepáticas como el retículo endoplasmático (presente en un preparado denominado como microsomas) y las mitocondrias. El primero es un conjunto de cisternas donde se metaboliza la mayoría de los medicamentos. Las segundas son recintos generadores de energía. También utilizaron células tumorales humanas del tipo HEp-2 y combinaron distintos métodos de cultivo y aislamiento de partículas celulares, centrifugación, y espectrofotometría. Anteriormente, parte del grupo había reportado la actividad del 6PP contra hongos y bacterias multi-resistentes.

Máquinas que respiran
Comúnmente, la respiración es entendida como un proceso de intercambio en el que se inspira oxígeno y se espira anhídrido carbónico. Sin embargo, existe otro significado más técnico, que alude a la respiración de las células y da cuenta de un tipo específico de oxidación desarrollado dentro de ellas. A través de éste, con intervención del oxígeno y dentro de las mitocondrias, los seres vivos obtienen energía al “quemar” sustancias provenientes de los alimentos, entre ellas productos de degradación de la glucosa.

“Por metabolizar también medicamentos, las mitocondrias suelen utilizarse como blanco o diana en estudios de potenciales fármacos. En particular, nosotros las aislamos  del hígado, ya que éste es el laboratorio principal del organismo y puede modificar sustancias con el consiguiente aumento o disminución de sus efectos”, explica la doctora en Bioquímica Marta Dubin.

La energía liberada en la respiración celular es almacenada químicamente en moléculas de adenosín trifosfato (ATP), que se sintetizan en ese momento durante un proceso conocido como fosforilación oxidativa. Fisiológicamente, dicho compuesto podrá liberar energía en la medida necesaria para cumplir funciones diversas, como locomoción, contracción muscular, crecimiento, reproducción, etc.

El ATP es el principal acumulador de energía en los seres vivos y recupera el 40 % de la energía desprendida. La eficiencia de las “máquinas biológicas” es notable en comparación con las térmicas creadas por el hombre, como los motores a combustión de nafta, que nunca superan el 25 %, ya que el resto se pierde en forma de calor.

Al “paralizar” la máquina respiratoria e inhibir la síntesis de ATP, el compuesto vegetal disminuye la generación de energía y deteriora células provenientes de un paciente con cáncer de garganta. “Este efecto, que puede conducir a la muerte por perturbar funciones vitales, es potencialmente medicamentoso”- comenta el doctor en Medicina Roberto Diez, profesor titular de Farmacología en la Facultad de Medicina de la UBA, con amplia experiencia en citotoxicidad de drogas.

Curiosamente, parte de ese fenómeno resulta beneficioso para preservar la vida de los animales que hibernan, algunas de cuyas mitocondrias producen termogenina, una proteína del tejido adiposo conocida como grasa parda. Esta sustancia, al inhibir la síntesis de ATP sin alterar el consumo de oxigeno, permite la disipación de la energía en forma de calor. De esta forma, los animales atemperan el frío intenso y disminuyen las funciones vitales con el consiguiente beneficio de ahorrar energía.

Usinas celulares en el tiempo
El 6PP bloquea las mitocondrias, que se comportan como usinas energéticas generadoras del 95 % de ATP en las células animales. La respiración mitocondrial. comprende dos entidades: el ciclo de Krebs y la cadena terminal de transporte de electrones.

El primero es una especie de hoguera, regulada por distintas enzimas, como la succinato deshidrogenasa (SDH, inhibida por el 6PP). En condiciones normales, el ciclo de Krebs desmembra moléculas y desprende átomos de hidrógeno, los cuales serán descompuestos en electrones y protones.

Los electrones pasan por una cadena de transporte integrada por diferentes complejos enzimáticos que funcionan como cataratas secuenciales aguas abajo de un río. Al final, los electrones son fijados sobre el oxígeno previamente captado, con la intervención de la enzima NADH oxidasa, que también es inhibida por el 6PP. La energía desprendida en este pasaje “cuesta abajo” es aprovechada para que los protones atraviesen la membrana interna y se acumulen en su exterior, originando un potencial electroquímico, que oficia de dique acumulador de energía.

En este punto entra en juego la ATP sintetasa, enzima que al permitir el ingreso de los protones, aprovecha la energía para sintetizar ATP. El 6PP colapsa el potencial de protones e inhibe la enzima y consiguiente generación de energía celular.

Finalmente, el oxígeno y los protones formarán agua, componente esencial de la vida. En épocas anteriores a la aparición del oxígeno atmosférico, es probable que los organismos unicelulares primitivos que vivían en el agua hayan utilizado otro mecanismo generador de energía, conocido como glucolisis y a través del cual la glucosa se oxida perdiendo hidrógeno y transformándose en ácido pirúvico o láctico. Si bien esta reacción genera sólo el 5 % del ATP total producido en presencia de oxígeno, habría sido suficiente para satisfacer sus necesidades energéticas. La glucolisis, que se desarrolla en el citosol, especie de lago donde flotan las enzimas que la regulan, ha quedado en los organismos que consumen oxigeno como paso previo a la respiración.

Cóctel de alimentos energéticos 
Dado que la mayoría de los organismos no se alimentan directamente de glucosa, existen sistemas biológicos capaces de degradar otros nutrientes y convertirlos en sustancias que ingresen en distintos pasos al ciclo de Krebs, el cual funciona como un gran centro de comunicación. Así, las moléculas grandes de hidratos de carbono o “azúcares”, como el almidón, son transformadas en glucosa, la cual puede a su vez entrar en glucolisis y finalmente en el ciclo. El gusto por los azúcares, iniciado en la temprana infancia, es compartido con los chimpancés, presuntos antecesores que se alimentaban con frutos de sabor y coloración atractivos.

Cuando los azúcares que se ingieren sobrepasan las posibilidades de utilización o almacenamiento, se convierten en grasas, las cuales acumulan mucha mas energía química que ellos. Así, por ejemplo, la metabolización de 1 Kg de grasas es suficiente para mantener vivo a un hombre adulto durante 3 días. Los lípidos, además de ingresar al ciclo de Krebs, pueden funcionar como aislantes térmicos debajo de la piel, amortiguadores de golpes o constituyentes fundamentales de membranas celulares.

También otros componentes de la dieta, como las proteínas, pueden ingresar al Krebs y nos evocan su papel fundamental en la evolución del hombre como especie y como individuo, ya que propician su desarrollo, al cumplir múltiples funciones que incluyen estructuración de células, movilidad,  actividad neuronal, etc. La historia nos remite a 3 millones de años atrás, cuando los primates se irguieron y enriquecieron su ingesta proteica al incorporar carne a su dieta. En un largo proceso sujeto a distintos factores, su cerebro triplicó su volumen y alcanzó los 1500 cm3.