Opciones terapéuticas en la enfermedad por reflujo gastroesofágico

Introducción

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) causa algunos de los síntomas más comúnmente vistos tanto en atención primaria como secundaria [1]. La mayoría tiene sólo síntomas leves y requiere poca o ninguna medicación. Una pequeña minoría tiene reflujo severo y, a pesar de un tratamiento médico completo, tiene complicaciones o síntomas persistentes que requieren una intervención quirúrgica. Para el resto, el control de los síntomas requiere tratamiento médico regular o intermitente, generalmente con inhibidores de la bomba de protones y es en este grupo intermedio en donde aumenta la mayoría de los costos de tratamiento. Mientras existe un amplio acuerdo en que los inhibidores de la bomba de protones, algunas veces combinados con agentes proquinéticos, son el tratamiento más efectivo para la ERGE moderada a severa, los mismos pueden ocasionar un espectro de síntomas a corto plazo [2] y existen preocupaciones sobre el impacto de una profunda supresión ácida por su uso a largo plazo [3].

El interés en la cirugía como una alternativa al tratamiento médico a largo plazo ha sido considerable desde la introducción del acceso mínimo por abordaje laparoscópico a comienzos de la década de 1990. La operación (fundoplicatura) comprende la envoltura parcial o total del fondo del estómago alrededor del esófago inferior para recrear un área de alta presión. Aunque la fundoplicatura produce resolución de los síntomas de reflujo en hasta el 90% de los pacientes [4], no conocemos si intercambiar los síntomas asociados con el mejor tratamiento médico por los de los efectos colaterales de la cirugía es ventajoso para el paciente y un buen uso de los recursos para el cuidado de la salud.

Los autores han llevado a cabo un ensayo multicéntrico pragmático, randomizado (con grupos paralelos no randomizados, por preferencias, para contextualizar los resultados y mejorarlos, particularmente con respecto a las complicaciones quirúrgicas) [5], evaluando la efectividad clínica, seguridad y costos de una política de cirugía laparoscópica relativamente temprana comparada con el manejo médico optimizado de la ERGE para personas consideradas como apropiadas para ambas políticas.

Métodos

Participantes

Los pacientes eran elegibles si tenían síntomas por más de 12 meses que requerían tratamiento de mantenimiento con un inhibidor de la bomba de protones (o una alternativa), para un control razonable; si tenían evidencia por endoscopía o por monitoreo de pH de 24 horas de ERGE, o ambos; si eran adecuados para cualquier política (incluyendo grados I  y II  de la clasificación ASA [American Society of Anesthesiologists]) y el médico reclutante no tenía certeza de que política seguir. Los criterios de exclusión fueron: obesidad mórbida (IMC > 40); esófago de Barrett de más de 3 cm o evidencia de displasia; hernia paraesofágica y estenosis esofágica.
Los autores invitaron a todos los pacientes elegibles que no querían ser parte del ensayo randomizado, debido a una fuerte preferencia sobre el tratamiento, a unirse a la rama no randomizada de preferencias. Un comité de monitoreo de datos independiente recomendó continuar con el reclutamiento en cada una de las tres ocasiones en las que revisaron confidencialmente los datos acumulados.

Manejo clínico

El manejo clínico apuntó a optimizar la atención actual en los centros participantes. Los centros clínicos participantes tenían asociados locales, entre cirujanos (que habían realizado al menos 50 operaciones de fundoplicatura laparoscópica) y gastroenterólogos, con los que habían compartido la atención secundaria de los pacientes con ERGE. Ellos, apoyados por enfermería local de investigación, informaron a los participantes sobre el ensayo randomizado y los invitaron a tomar parte del mismo. Fue sólo en este punto cuando los participantes que declinaron tomar parte en el ensayo randomizado debido a una fuerte preferencia por permanecer con el tratamiento médico o para ser sometidos a cirugía, fueron informados y se les dio la oportunidad de tomar parte en el estudio por preferencias.

Para todos los participantes, ya sea en el grupo randomizado o en el grupo con preferencia quirúrgica, la cirugía podía ser suspendida o declinada, tanto por el participante como por el cirujano (esto es, incluso después de haber entrado en el ensayo). En ausencia de esofagitis erosiva en la endoscopía y cuando era necesario excluir la acalasia, la manometría o los estudios de pH fueron realizados antes de la cirugía. Un cirujano líder (o un cirujano menos experimentado trabajando bajo supervisión) realizó la cirugía. La reparación rutinaria de los pilares y las suturas sintéticas no absorbibles fueron recomendadas. El tipo de fundoplicatura fue dejado a la discreción del cirujano, quien registró los detalles intraoperatorios en un formulario específicamente diseñado para el estudio. Para el propósito de las principales comparaciones, los autores consideraron las diferentes técnicas de fundoplicatura como una única política. En aquellos asignados para el tratamiento médico, un gastroenterólogo local revisó el mismo y lo ajustó para ser el “mejor manejo médico”, basado en el reporte del taller de Genval [6]. El protocolo médico incluyó la opción quirúrgica si se desarrollaba una clara indicación después de la randomización. En todos los otros aspectos, el manejo clínico fue dejado a la discreción del médico responsable de la atención.

Otras mediciones

Los resultados evaluados fueron aquellos juzgados como importantes para los pacientes y los servicios de salud. El resultado primario fue el puntaje del cuestionario REFLUX, una medición validada de “enfermedad específica” que incorpora la evaluación del reflujo y otros síntomas gastrointestinales y los efectos colaterales y complicaciones de ambos tratamientos (rango del puntaje de 0 a 100, cuanto más alto el puntaje mejor se siente el paciente) [7]. El puntaje deriva del promedio sopesado de seis cuestiones sobre calidad de vida (acidez; reflujo ácido; ingesta y deglución; movimientos intestinales; sueño y actividades laborales, físicas y sociales). También se desarrollaron 5 puntajes de síntomas como medidas secundarias (malestar general; gases y frecuencia; náuseas y vómitos; limitación de la actividad; constipación y deglución). Los participantes fueron seguidos mediante cuestionario postal 3 y 12 meses después de la cirugía o en un período de tiempo equivalente entre aquellos que no fueron operados; los médicos participantes fueron relacionados con los pacientes que habían sido randomizados para cirugía, casi al mismo tiempo. Otras mediciones fueron el estado de salud (EQ-5D, basado en los valores preferidos por el público del Reino Unido, y SF-36); la morbilidad importante, así como las complicaciones operatorias y la mortalidad.

Tamaño de la muestra

Los autores intentaron originalmente reclutar 300 participantes para cada grupo del ensayo, para identificar una diferencia entre los grupos randomizados de un 0,25 de 1 desvío estándar (DE) en el puntaje REFLUX específico de la enfermedad (fuerza del 80%; α = 0,05), 12 meses después de la cirugía. Sin embargo, en enero de 2003 debido, en parte, a una tasa de reclutamiento más baja de lo esperado, los autores revisaron este objetivo en consulta con el comité de monitoreo de los datos y representantes de los financiadores. Se acordó que un beneficio ligeramente mayor pero aún de tamaño moderado (0,3 de 1 DE, equivalente a 7 puntos en el puntaje REFLUX de calidad de vida) era clínicamente plausible, basado en las mejoras reportadas en otros estudios [8,9], después de la cirugía entre personas más gravemente afectadas. Loa autores calcularon que esto requería 196 participantes en cada grupo para obtener una fuerza del 80% (α = 0,05) asumiendo un desgaste del 10% (esto es, 176 por grupo con 12 meses de seguimiento).

Randomización

La asignación al azar fue organizada centralmente mediante un sistema seguro, utilizando una secuencia generada por computadora, estratificada por sitio clínico, balanceada en relación con la edad (18-49 o ≥ 50), sexo (hombres o mujeres) e índice de masa corporal (IMC; ≤ 28 o > 29) asegurado por minimización. Los médicos de planta en la oficina central del ensayo ingresaron los detalles de los participantes en una base de datos segura y luego notificaron a los participantes y a los sitios clínicos respectivos sobre su asignación.

La Figura 1 resume los estadios del ensayo. Los primeros 146 participantes randomizados (70 asignados a cirugía y 76 asignados a manejo médico) enviaron detalles de su asignación al mismo tiempo que los cuestionarios sobre el estado de base. Esto fue cambiado a pedido del comité de monitoreo de los datos, de manera tal que las asignaciones subsiguientes fueron generadas sólo después de que los formularios del estado de base fueran completados y retornados. El comité estaba preocupado en relación a que si los pacientes recibían sus asignaciones antes de completar los cuestionarios esto podría potencialmente afectar sus respuestas.

· FIGURA 1: Flujo de los participantes a través del ensayo

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Métodos estadísticos

El análisis primario en el ensayo randomizado fue por la intención de tratamiento. Los modelos lineales generales ajustados por covariantes de minimización (edad, IMC y sexo) y, cuando era apropiado, por puntaje de la línea de base e interacción entre puntaje basal y tratamiento. Los autores también incluyeron una covariante para el ajuste por el cambio en la práctica en relación con los cuestionarios sobre el estado de base. Todos los análisis utilizaron un intervalo de confianza de 95%. Debido a que una proporción relativamente grande de participantes randomizados para cirugía no fueron operados, los autores también realizaron análisis por protocolo y análisis ajustado por el tratamiento recibido [10,11] para estimar la eficacia del tratamiento. Para los grupos por preferencia, efectuaron un análisis estadístico sólo del resultado primario, el puntaje REFLUX. Este análisis comparó el grupo que prefirió la cirugía con el grupo que prefirió el tratamiento médico y fue ajustado por factores de minimización. Los autores no planificaron ajustar por el puntaje de la línea de base, utilizando métodos de análisis de covarianza, en el análisis de los grupos por preferencia dados los desequilibrios no randomizados anticipados en la línea de base.

Resultados

El reclutamiento tuvo lugar en 21 centros del Reino Unido desde marzo de 2001 a junio de 2004: 357 pacientes fueron a la rama randomizada (178 asignados a cirugía y 179 a manejo médico) y 453 en la rama por preferencia (261 eligieron cirugía y 192 manejo médico) (Figura 1). Los seguimientos alejados a 3 y 12 meses fueron conducidos en promedio de 86 y 360 días (580 y 540 días en los grupos randomizados quirúrgico y médico, respectivamente) después de la randomización, a través de todos los grupos del ensayo; los cuestionarios a los 3 y 12 meses del seguimiento fueron enviados por el 86% y 89% de los participantes, respectivamente. Tres participantes fallecieron, dos en el grupo con preferencia por la cirugía y uno en el grupo randomizado para tratamiento médico; ninguno había sido operado. Ninguna de las muertes tuvo relación con la participación en el ensayo.

Descripción de los grupos al ingreso en el ensayo

Las características de los pacientes randomizados fueron similares y se ubican de manera intermedia entre los grupos por preferencias; los participantes en el grupo con preferencia por la cirugía fueron más jóvenes y habían tenido medicación prescripta para ERGE por más tiempo; los participantes en el grupo con preferencia por el tratamiento médico fueron más viejos, con más probabilidad de ser mujeres y habían tenido medicación prescripta por menos tiempo.

Manejo quirúrgico

En total, 111 (62%) de aquellos randomizados para cirugía y 218 (84%) participantes en el grupo que prefirió la cirugía, recibieron finalmente la fundoplicatura. Las razones clínicas más comunes para no operar fueron la decisión del cirujano de que los síntomas no eran suficientemente severos o que el paciente no estaba en condiciones para la cirugía (por ejemplo, por sobrepeso). Las razones personales más comunes fueron el cambio de parecer por razones relacionadas con el trabajo o el hogar, preocupaciones sobre la cirugía, el deseo de evitar las pruebas preoperatorias y la mejoría de los síntomas.

Dos (1%) de los 329 participantes que fueron operados tuvieron conversiones a procedimientos abiertos (95% intervalo de confianza 0,2% a 2,2%) y ocho (2%) tuvieron una lesión visceral (1,2% a 4,7%). La mayoría de aquellos con fundoplicatura fueron enviados a su casa dentro de los 2 días. Tres (1%) requirieron reoperación (0,3% a 2,6%) – todos en el grupo con preferencia – y tres tuvieron dilatación de una estenosis esofágica o una desimpactación de comida dentro de los 12 meses de la cirugía inicial.
Medicación antirreflujo

A los 12 meses después de la cirugía, 38% (59/154) de los pacientes en el grupo randomizado para cirugía estaban tomando medicación, comparado con el 90% (147/164) de los pacientes randomizados para tratamiento médico (casi todos ellos tomaban inhibidores de la bomba de protones). Entre aquellos que habían sido operados, el uso de medicación antirreflujo cayó a un 9% a los tres meses y al 14% (14/104) a los 12 meses después de la cirugía. La mejoras en los puntajes en el grupo médico puede reflejar cambios en el manejo; el lansoprazol fue el inhibidor de la bomba de protones predominantemente usado al ingreso en el ensayo, mientras que durante el seguimiento alejado el omeprazol y el lansoprazol fueron los más comúnmente reportados.

Estado de salud

Hubo diferencias substanciales entre los grupos randomizados con intención de tratamiento en el puntaje REFLUX (de un tercio a una mitad de 1 DE en el seguimiento alejado), con el grupo quirúrgico presentando mejores puntajes que el grupo de tratamiento médico. Estas mejoras se reflejaron a través de la medición en todos los síntomas dominantes. Las diferencias entre los grupos fueron mayores cuando se consideró solamente a los participantes por protocolo.

El análisis estadístico para el resultado primario (puntaje REFLUX a los 12 meses después de la cirugía) mostró una fuerte evidencia de mejoras en los puntajes favoreciendo a la cirugía. Tanto el análisis por protocolo como el análisis ajustado por tratamiento recibido (brindando estimación de la eficacia del tratamiento) sugirieron diferencias más grandes entre los grupos randomizados. Para el análisis por intención de tratamiento, la diferencia media a favor de la cirugía fue 11,2 entre los grupos con ajuste sólo para las variables de minimización (modelo I) y ésta aumentó a 14,1 cuando se incluyó el puntaje de base (modelo II). Hubo una fuerte evidencia de un efecto de interacción entre los grupos randomizados y el puntaje REFLUX de base (término de interacción: -0,35, -0,53 a -0,17; P < 0,001). Esto implicó que el puntaje REFLUX de base disminuyó (los síntomas de base fueron menos severos) a medida que aumentó el efecto terapéutico de la cirugía. Por ejemplo, el puntaje REFLUX promedio de 65,4 estimando la diferencia del tratamiento a nivel basal resultó en un tamaño del efecto en el ensayo de 14,0 (9,6 a 18,4; P < 0,001; modelo III, el modelo más parsimonioso). Si el paciente promedio tenía un puntaje REFLUX medio a nivel basal más bajo de 56,0, el tamaño del efecto aumentó a 17,2 (12,6 a 21,9). Si el paciente tenía un puntaje basal más alto de 78,0, el efecto del tratamiento disminuyó a 9,5 (4,5 a 14,5).