El valor de la quimioprofilaxis contra Enterococcus en la colecistectomía electiva

Introducción

El uso de agentes antimicrobianos como un medio de prevención de las infecciones del sitio quirúrgico (ISQ) es aún controversial en la colecistectomía electiva. Muchos autores creen que la profilaxis antibiótica puede no ser necesaria en pacientes con bajo riesgo sometidos a una colecistectomía electiva [1-4]. Por el contrario, otros ensayos controlados, randomizados, así como grandes meta-análisis hallan una reducción significativa de las tasas de ISQ con la profilaxis antimicrobiana en este tipo de pacientes [5-11]. Las bacterias más comúnmente implicadas en la ISQ después de la colecistectomía incluyen Escherichia coli, especies de Klebsiella y especies de Enterococcus [4,12-16]. La cefazolina, así como otras cefalosporinas, tales como cefuroxima, han sido utilizadas para la profilaxis en cirugía biliar. A pesar del amplio uso de las cefalosporinas como profilaxis en la cirugía biliar electiva, ellas pierden actividad contra las especies de Enterococcus [17-19]. La ampicilina-sulbactam, por otro lado, tiene un espectro más amplio, incluyendo los enterococos. De esta manera, un estudio prospectivo y randomizado fue diseñado para comparar el uso de la cefuroxima versus ampicilina-sulbactam como única dosis para la profilaxis en la colecistectomía electiva.

La hipótesis principal fue que se deberían observar muy pocas infecciones.

Métodos

Un estudio prospectivo, randomizado, controlado, comparando el uso de cefuroxima vs.  ampicilina-sulbactam fue efectuado desde julio de 2002 hasta agosto de 2004 en un gran centro hospitalario terciario en Atenas, Grecia, ubicado en el área metropolitana.

Todos los pacientes sometidos a una colecistectomía electiva por colelitiasis, tanto abierta como laparoscópica, sin alergias conocidas a ninguna de las drogas administradas perioperatoriamente en este estudio, fueron elegibles. Los criterios de exclusión incluyeron colecistectomía de urgencia, colecistectomía efectuada como parte de cualquier otra operación mayor y evidencias de pancreatitis aguda. Además, los pacientes con colostomía, con diverticulosis colónica o fístula intestinal conocidas y con enfermedad inflamatoria intestinal, fueron excluidos del estudio debido a que tienen una bilis supersaturada y un riesgo aumentado de bacterias en bilis, que podría alterar los resultados de los cultivos de bilis y de las muestras de mucosa de la pared vesicular [20]. Finalmente, los pacientes que recibieron antimicrobianos en las 2 semanas previas a la operación (excepto aquellos sometidos a colangiopancreatografía endoscópica retrógrada y que recibieron profilaxis) fueron también excluidos del estudio.

Usando un generador de números al azar (STATS, versión 1.1, 1998, Decisión-Analyst Inc., Arlington, Texas), los pacientes fueron randomizadamente asignados para el régimen de profilaxis antibiótica: 1,5 gr de cefuroxima (Grupo A) o 3 gr de ampicilina-sulbactam (Grupo B) intravenosos durante la inducción anestésica. En los pacientes con diabetes se estableció un control de la glucemia mediante un monitoreo estrecho y goteo de insulina, si era apropiado, perioperatoriamente. Se recolectó bilis así como muestras de la mucosa de la pared vesicular para cultivo, en todos los sujetos durante la operación. Los datos sobre duración de la cirugía, rotura intraoperatoria de la vesícula y la escala de la American Society of Anesthesiologists (ASA) [21,22] fueron cuidadosamente registrados. Los pacientes fueron considerados como de alto riesgo si tenían un puntaje ASA mayor de 1, si eran obesos (índice de masa corporal > 30) o diabéticos y si se le había diagnosticado recientemente (dentro de los últimos 2 meses) una colecistitis aguda o ictericia obstructiva. Los pacientes fueron monitorizados semanalmente en el postoperatorio, clínicamente y por laboratorio,  en  búsqueda de ISQ durante un período de 30 días. A todos ellos se les recordó la cita telefónicamente y se utilizó un protocolo clínico estructurado. La ISQ postoperatoria, superficial o profunda, de tejidos blandos o abscesos intraabdominales fueron definidas de acuerdo con los criterios publicados [23]. La presencia de una colección líquida con signos locales de inflamación, con o sin fiebre, con o sin leucocitosis, y con cultivos negativos fue definida como una colección estéril de la herida quirúrgica. La presencia de bacterias en la bilis fue definida como cualquier resultado positivo de los cultivos de bilis y/o de la mucosa de la pared vesicular. El estudio fue aprobado por el comité de ética del hospital. Todos los pacientes participantes en el estudio firmaron un consentimiento escrito.

Los datos son reportados como media (DE, desvío estándar), tasas u odds ratio (OR) con un 95% de intervalo de confianza (IC). Se usó la prueba de t para muestras apareadas para los datos distribuidos normalmente y la prueba de Wilcoxon-Rank para las demás. Las características de línea de base fueron comparadas entre los 2 grupos para cada uno de los medicamentos del estudio, utilizando pruebas no paramétricas de muestras independientes (Kruscal-Walis y Wilcoxon-Rank) para datos continuos y prueba de 2 Fisher para datos categóricos. Las relaciones entre el riesgo quirúrgico, enfermedades específicas coexistentes, puntaje ASA y administración intraoperatoria de antimicrobianos; tipo y duración de la operación; perforación iatrogénica de la vesícula; bacterias en bilis y ISQ postoperatoria, fue examinada entre los 2 grupos. El análisis de regresión logística (método backward stepwise) fue luego conducido para determinar correlatos independientes de la ISQ. Las variables con p < 0,10 en el análisis univariado fueron consideradas para su inclusión en el análisis multivariado. Se estableció una p < 0,05 como significativa. Se estimó que para un reducción esperable del 6% al 0,6% entre los pacientes expuestos y no expuestos a la ampicilina-sulbactam, un poder del 80% y un  de 2 colas de 0,05, se requerirían 206 pacientes para cada rama del estudio. Todos las pruebas estadísticas fueron de dos lados y se empleó el programa SPSS versión 10.0 para Windows (SPSS, Inc., Chicago, Ill), para el análisis de los datos.

Resultados

En total, 549 pacientes fueron evaluados y 418 fueron elegibles e ingresados al protocolo. Las razones para la exclusión fueron: colecistectomía de urgencia (n = 44), pacientes que recibieron antimicrobianos en las 2 semanas previas a la operación, principalmente a causa de colecistitis (n = 37), colecistectomía efectuada como una parte de cualquier otra operación mayor (n = 26), alergia previa a la cefuroxima o a la ampicilina-sulbactam (n = 19), colostomía (n = 2), enfermedad inflamatoria intestinal (n = 2) y diverticulosis colónica (n = 1). Todos los 418 pacientes elegidos fueron sometidos a colecistectomía electiva por colelitiasis; 228 (54,5%) con el método convencional y 190 (45,5%) con el método laparoscópico. La edad promedio de todo el grupo fue de 56.6 años (DE 13,7), 161 (38,5%) fueron varones y 217 (51.9%) fueron considerados de alto riesgo. Los casos de alto riesgo se distribuyeron homogéneamente entre los 2 grupos antimicrobianos (p = 0,20). El examen de la distribución de los pacientes con alto riesgo en relación con el procedimiento efectuado, mostró que 133 (58,3%) de los 228 que fueron sometidos a colecistectomía convencional presentaron un alto riesgo operatorio. También, 84 (44,2%) de los 190 que fueron colecistectomizados por vía laparoscópica fueron considerados de alto riesgo (p < 0,01). El promedio de hospitalización fue de 6,7 (DE 3,1) y 3 (DE 0,7) días para la colecistectomía convencional y laparoscópica, respectivamente.

La cefuroxima fue administrada a 207 (49,5%) de los 418 pacientes (Grupo A) y 211 (50,5%) de los 418 (Grupo B) recibieron ampicilina-sulbactam. Dos pacientes desarrollaron una colección estéril en la herida y no fueron incluidos en el análisis.

Globalmente, 19 (4,5%) de los 418 pacientes desarrollaron una ISQ en ambos grupos de profilaxis. La infección se presentó en 18 de los 207 pacientes del Grupo A y en 1 de los 211 del Grupo B (p < 0,001). Más específicamente, 17 (97,3%) de los 19 pacientes desarrollaron una ISQ de los tejidos blandos y 2 (1,7%) tuvieron un absceso subhepático postoperatorio. Las especies de
Enterococcus fueron el organismo predominante y se las aisló en 15 (78,9%) de los 19 pacientes, mientras que la E. Coli y las especies de Klebsiella siguieron en frecuencia. Todas las 15 ISQ que fueron atribuidas a especies de Enterococcus ocurrieron en el grupo de profilaxis con cefuroxima.

Quince (78,9%) de los 19 pacientes que desarrollaron ISQ fueron de alto riesgo. La principal enfermedad coexistente fue la diabetes en 14 (93,3%) de los 15. Los candidatos con cualquier condición que acarreaba un riesgo operatorio más alto desarrollaron ISQ postoperatoria significativamente más a menudo (p = 0,02). Este riesgo aumentado para ISQ se vio particularmente en los pacientes con diabetes (p < 0,001) y obesidad (p < 0,01). Ninguno de los 49 pacientes con diabetes el grupo ampicilina-sulbactam vs. 14 (29,2%) de los 48 del grupo cefuroxima tuvieron una infección (p < 0,001). En un análisis utilizando un puntaje ASA de 3 o mayor, se lo halló en 81 de los 207 pacientes del Grupo A vs. 73 de los 211 del Grupo B (p = 0,36) y en 13 de 19 pacientes con una ISQ (p = 0,006). La presencia de ictericia obstructiva o de colecistitis aguda dentro de los 2 meses previos a la cirugía no se asoció con el desarrollo de una ISQ postoperatoria (p = 0,20 y p = 0,60, respectivamente). En un modelo multivariado que incluyó edad, diabetes, técnica quirúrgica y tipo de antibiótico utilizado, el uso de ampicilina-sulbactam se asoció significativamente con protección contra la infección (OR, 0,04 [95% IC, 0,006-0,336]; p = 0,003), mientras que la presencia de diabetes fue un predictor significativo para el desarrollo de infección (OR, 12,9 [95% IC, 3,9-42,8]; p < 0,001).

Los cultivos de las muestras intraoperatorias mostraron un total de 192 resultados positivos (ya sea en bilis, mucosa parietal o ambos), en 116 (27,8%) de 418 pacientes, principalmente en el grupo de alto riesgo (n = 77; p < 0,01). Todas las 19 infecciones comprobadas ocurrieron en pacientes con bacterias en bilis, mientras que no ocurrió ninguna en pacientes sin bacterias en la bilis (p < 0,001). La presencia de bacterias en bilis intraoperatoria se asoció fuertemente con el desarrollo de una ISQ por enterococos (p < 0,001). Más de 1 especie aislada se vio en 17 (14,7%) de 116 pacientes, 13 de los cuales eran de alto riesgo quirúrgico. Los pacientes con resultados positivos para los cultivos intraoperatorios se distribuyeron equitativamente entre los 2 grupos (p = 0,60). Las especies de Enterococcus fueron aisladas en 46 (39,7%) de 116 pacientes que tenían resultados positivos de los cultivos intraoperatorios. Entre los últimos, 23 de 46 recibieron cefuroxima (Grupo A) como profilaxis y 15 (65,2%) de estos 23 desarrollaron una ISQ por enterococos, mientras que 23 (50%) de 46 pacientes recibieron ampicilina-sulbactam (Grupo B) y ninguno desarrolló una ISQ postoperatoria. En dos cultivos de pacientes con bacterias en bilis se identificó un Enterococcus faecium y 1 de ellos era resistente a la vancomicina. Sin embargo, los cultivos no se asociaron con una ISQ. Los microorganismos aislados de la bilis y de la mucosa parietal en los cultivos intraoperatorios fueron exactamente los mismos recogidos de la herida o de los cultivos de pus en todos los pacientes que desarrollaron una ISQ.

No se observó asociación estadística entre el tipo de procedimiento efectuado y el desarrollo de ISQ. La ISQ postoperatoria después de la administración de cefuroxima se halló en 13 (72,2%) de 18 y en 5 (27%,7%) de 18 pacientes sometidos a colecistectomía abierta y laparoscópica, respectivamente. Entre los 190 pacientes que fueron operados laparoscópicamente, 0 de 93 tuvieron infección en el Grupo B y 5 de 97 en el Grupo A. Tres de esos 5 pacientes tuvieron una ISQ de tejidos blandos y 2 de los 5, abscesos subhepáticos.

El tiempo quirúrgico promedio en to