Trastornos congénitos de los glóbulos rojos

La integridad y función de los glóbulos rojos (GR) son vitales para la salud neonatal porque los GR permiten el suministro de oxígeno a los tejidos, y por lo tanto apoyan el metabolismo aeróbico de todos los sistemas orgánicos del recién nacido. Además, la anemia es la anomalía hematológica más común en la UCIN.¹

Los bebés prematuros en particular tienen un alto riesgo de desarrollar anemia por varias razones, incluyendo la anemia de la prematuridad, pérdida iatrogénica de sangre, nutrición subóptima, y pérdidas asociadas con descompensación clínica como ante sepsis.² La anemia en el recién nacido se define como un valor de hemoglobina o una concentración de hematocrito superior a 2 desviaciones por debajo de la media normal para la edad posnatal.

Mientras la anemia fisiológica del recién nacido y la anemia del prematuro son las causas más comunes de anemia neonatal, los neonatólogos deben permanecer atentos a causas adicionales de anemia y otros trastornos de los GR causados por comorbilidades asociadas y optimizar su tratamiento.³ Es prudente que los médicos de la UCIN se familiaricen con la hematopoyesis fetal y su regulación, así como con los trastornos hereditarios de los GR.

Conceptualmente, la anemia se puede dividir en instancias de producción inadecuada de GR, aumento de la destrucción de GR, o pérdida de sangre entera (estando esta última etiología fuera del alcance de este artículo).

La anemia secundaria a una producción subóptima de GR a menudo se debe a trastornos genéticos congénitos. Esta alteración puede ocurrir en las células progenitoras que causan pancitopenia (ej., anemia de Fanconi [AF], síndrome de Shwachman-Diamond (SSD), síndrome de trombocitopenia con ausencia de radio [TAR]), o en la línea celular específica de eritrocitos (ej., anemia de Diamond-Blackfan [ADB]).

La estructura anormal de los glóbulos rojos (ej., esferocitosis hereditaria [EsH], eliptocitosis hereditaria [ElH], anemia de células falciformes) o la función enzimática anormal (ej., deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa [G6PD], deficiencia de piruvato kinasa [PK]) dan como resultado anemia debido a GR malformados o pobremente adaptados que son eliminados más rápidamente de la circulación. Las variaciones en la etiología subyacente del funcionamiento alterado de los GR tienen diferentes patologías asociadas, así como pronósticos de tratamiento.

El objetivo de este artículo es revisar la eritropoyesis neonatal normal y su regulación genética, destacar las características clave de las etiologías genéticas subyacentes, resumir el enfoque para el diagnóstico de los trastornos hereditarios de GR, y esbozar los pasos apropiados para el manejo.

La eritropoyesis es el proceso mediante el cual se forman los glóbulos rojos o eritrocitos.

Los sitios de eritropoyesis varían a lo largo de la gestación, comenzando en el saco vitelino (3 a 8 semanas de gestación) para luego pasar al hígado (6 a 30 semanas de gestación) y al bazo (9 a 28 semanas de gestación). A las 28 semanas de gestación, la médula ósea se convierte en el sitio principal de eritropoyesis.⁴

La formación de GR en el embrión temprano comienza con las células mesodérmicas del saco vitelino y se conoce como eritropoyesis primitiva. Toda formación posterior de GR comienza con células madre hematopoyéticas y se conoce como eritropoyesis definitiva. Las células madre hematopoyéticas se diferencian en eritrocitos en múltiples etapas.

Los eritrocitos maduros no contienen núcleos ni orgánulos, por lo que la síntesis de hemoglobina se produce en las células precursoras. La maduración de los precursores de eritrocitos implica la proliferación a través de la división celular, aumento de la síntesis de hemoglobina, disminución del tamaño celular, degeneración de los núcleos y disminución del ARN citoplasmático.⁵

> Síntesis de hemoglobina

La hemoglobina es un tetrámero compuesto por 4 cadenas de globina, cada una conteniendo una molécula hemo.

Cada molécula hemo es un anillo de protoporfirina con hierro (Fe²⁺) en el centro, que facilita la unión reversible del oxígeno.⁶ Existen 6 tipos de cadenas de globina. Los genes que codifican para α-globina (HBA1, HBA2) y ƺ-globina (HBZ) se encuentran en el cromosoma 16. Los genes que codifican para β-globina (HBB), γ-globina (HBG1, HBG2), δ-globina (HBD) y Ԑ-globina (HBE1) se ubican en el cromosoma 11. La expresión de estos genes varía durante el desarrollo embrionario y fetal y dan lugar a diferentes tipos de hemoglobina, en un proceso conocido como cambio de hemoglobina. La HbF es la hemoglobina fetal primaria. Al final de la gestación fetal, la producción de HbF disminuye y comienza la producción de HbA. La HbA se convierte en la hemoglobina dominante a los 6 meses después del nacimiento.⁷

> Regulación de la eritropoyesis

La eritropoyetina (EPO) es una hormona producida por el riñón que actúa sobre la médula ósea para regular positivamente la eritropoyesis.

La hipoxia provoca un aumento de la producción de EPO. La EPO se une a su receptor, EPOR, lo que lleva a una cascada de eventos que permite la liberación temprana de reticulocitos de la médula ósea, disminuye el tiempo necesario para la maduración de los GR y previene la muerte eritrocitaria. Muchos factores de transcripción juegan un papel clave en la regulación de la eritropoyesis. Algunos de estos incluyen GATA1, LDB1, FOG1, SCL/TAL1 y LMO2.^5,8

Los trastornos congénitos de los glóbulos rojos se pueden dividir en síndromes de insuficiencia medular, hemoglobinopatías, anemia sideroblástica, defectos de la membrana de los GR y defectos de las enzimas de los GR.

> Síndromes de insuficiencia de la médula ósea

Los síndromes de insuficiencia de la médula ósea son trastornos que conducen a disminución de la producción de una o más líneas celulares.

Todos los trastornos discutidos aquí implican una producción reducida de glóbulos rojos, manifestándose como anemia. Estos síndromes aumentan la predisposición a padecer tumores malignos más adelante en la vida, por lo que el diagnóstico precoz es clave para garantizar la vigilancia adecuada de las personas afectadas.

Anemia de Fanconi

La anemia de Fanconi (AF) (Herencia mendeliana en línea en el hombre [OMIM]: 227650, 300514, 227645, 614082, 617244 y otros) es un trastorno de inestabilidad cromosómica. Alrededor de un tercio de los pacientes con AF no muestran características fenotípicas, lo que puede presentar un desafío para el diagnóstico. En pacientes que tienen características clínicas, la expresión puede ser variable. Las anomalías pueden incluir restricción del crecimiento intrauterino, anomalías esqueléticas (ej., malformaciones del pulgar, escoliosis), despigmentación de la piel, anomalías genitourinarias, defectos cardíacos, atresia intestinal, microcefalia e hidrocefalia.⁹

Las mutaciones ocurren en 1 de 21 genes, incluyendo FANCA (el más común), FANCC y FANCG. La herencia es autosómica recesiva, excepto para FANCB (que es recesiva ligada al cromosoma X) y FANCR (que es autosómica dominante). Aún se está investigando el mecanismo por el cual las mutaciones del gen AF causan enfermedad.¹⁰

Los hallazgos de laboratorio incluyen pancitopenia, reticulocitopenia, médula ósea hipocelular y, en ocasiones, elevación de hemoglobina (Hb)F. El diagnóstico de AF se realiza mediante análisis de rotura cromosómica, que demuestra un aumento del daño al ADN en presencia de agentes de reacción cruzada. Muchos pacientes con AF desarrollan tumores malignos en las primeras 3 décadas de la vida y la mayoría presenta insuficiencia de la médula ósea a los 40 años de edad. El tratamiento de apoyo incluye transfusiones, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. El tratamiento curativo es con trasplante de células madre hematopoyéticas.¹¹

Anemia de Diamond-Blackfan

La anemia de Diamond-Blackfan (ADB) (OMIM: 105650, 612562, 613309, y otros) es una aplasia pura de GR caracterizada por una disminución de los precursores de eritrocitos con valores restantes normales en médula ósea. Alrededor del 50% de los pacientes tienen anomalías craneofaciales (ej., labio y paladar hendido), anomalías del pulgar, y defectos cardíacos.¹² La ADB es causada por mutaciones en genes que codifican para proteínas ribosomales.

Al menos 17 genes están implicados, incluidos RPS19 (el más común), RPL11 y RPS26. La herencia es principalmente autosómica dominante y rara vez recesiva ligada al cromosoma X. Los hallazgos de laboratorio incluyen anemia macrocítica y reticulocitopenia. La evaluación de la médula ósea puede diferenciar la ADB de otros síndromes de insuficiencia de la médula ósea debido a las cantidades normales de células mieloides (precursoras de glóbulos blancos) y megacariocitos (precursores de plaquetas). Su manejo implica transfusiones de GR y corticosteroides. El trasplante de médula ósea es curativo y puede mejorar los resultados.¹¹

Síndrome de Shwachman-Diamond

El síndrome de Shwachman-Diamond (SDS) (OMIM: 260400, 617941) es un trastorno congénito raro descripto por Shwachman y col. en 1964 como síndrome de insuficiencia pancreática y disfunción de la médula ósea.¹³ Este trastorno se caracteriza por su heterogeneidad genética con 2 formas principales actualmente distinguidas.^14,15 El SDS se caracteriza por compromiso multiorgánico y sistémico, siendo las manifestaciones predominantes insuficiencia pancreática exocrina, anomalías esqueléticas, e insuficiencia de la médula ósea.¹⁶

Otras manifestaciones del SDS incluyen anormalidades esqueléticas como distrofia torácica, problemas neurocognitivos, y hepatomegalia.¹⁷ Aunque la neutropenia es la anomalía hematológica más común en el SDS, la anemia aplásica y la macrocitosis pueden estar entre los síntomas presentes también.^18,19 El SDS rara vez se presenta en recién nacidos. En esos raros casos, las manifestaciones neonatales típicas incluyen infecciones graves agudas, anemia aplásica y retraso del crecimiento secundario a insuficiencia pancreática exocrina.^18,20,21 Los niveles de grasa fecal pueden aumentar debido a la malabsorción. Disminuciones en otros biomarcadores séricos como el tripsinógeno y la isoamilasa se pueden ver más adelante en la vida.²²

Se han desarrollado tablas de crecimiento específicas del SDS para los pacientes afectados.²³ La anemia en el SDS puede variar de intermitente o clínicamente asintomática a grave, requiriendo transfusión de GR. Los pacientes con SDS tienen riesgo de por vida de transformación maligna, en general mielodisplasia o leucemia mieloide aguda.¹⁸ El diagnóstico se realiza en base a la presencia de las características clínicas y se puede confirmar mediante pruebas genómicas integrales o dirigidas a genes.^17,18

El manejo incluye G-CSF para la neutropenia, transfusión de GR para la anemia, y reemplazo de enzimas pancreáticas.¹¹ El trasplante de células madre hematopoyéticas es el único tratamiento para la pancitopenia grave, el síndrome mielodisplásico, o la transformación leucémica.¹⁶

Síndrome de trombocitopenia con ausencia de radio (TAR)

El síndrome de trombocitopenia con ausencia de radio (TAR) (OMIM: 274000) es un raro trastorno genético caracterizado, como su nombre lo indica, por la reducción del recuento de plaquetas y la ausencia de los radios.²⁴ La enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva y está causada por heterocigosidad compuesta por una rara mutación nula en el gen RBM8A del cromosoma 1, región q21.²⁵ La anemia aplásica es una posible manifestación del linaje eritroide en el síndrome TAR; sin embargo, no ocurre con frecuencia en los recién nacidos. La presencia de pulgares ayuda a diferenciar el síndrome TAR de la AF.²⁶

Disqueratosis congénita

La disqueratosis congénita (DC; OMIM: 127550, 613989, 613990, 615190, 616553, 613987, 224230, 616353, 613988, 305000) es un trastorno raro caracterizado por anomalías mucocutáneas y pancitopenia por insuficiencia de la médula ósea. La tríada clásica vista es pigmentación anormal de la piel, uñas distróficas, y leucoplasia oral.²⁷ Los pacientes con DC tienen mutaciones en uno de varios genes. La herencia es recesiva ligada al cromosoma X (gen DKC₁), autosómica dominante (genes TERC, TERT o TINF₂) o autosómica recesiva (genes TERT, RTEL₁, ACD, NHP₂, NOP₁₀, PARN, o WRAP53). Estas mutaciones involucran al complejo telomerasa, que se requiere para la síntesis y el mantenimiento de las repeticiones de telómeros de los extremos de los cromosomas para asegurar la sobrevida celular. Los hallazgos de laboratorio incluyen pancitopenia, reticulocitopenia, macrocitosis y, en ocasiones, aumento de la HbF.

El diagnóstico puede hacerse con pruebas genéticas para mutaciones conocidas o citometría de flujo, fluorescencia, e hibridación in situ de subconjuntos de glóbulos blancos, que mostrarán telómeros acortados. La mayoría de los pacientes con DC mueren debido a complicaciones por insuficiencia de la médula ósea. El trasplante de células madre hematopoyéticas no es necesariamente curativo dado el alto riesgo de fibrosis pulmonar fatal y complicaciones vasculares.¹¹

> Hemoglobinopatías

Las hemoglobinopatías son causadas por mutaciones en los genes implicados en la síntesis de hemoglobina.

Se dividen en 2 grupos principales: síndromes talasémicos y hemoglobinas anormales (también conocidas como variantes de hemoglobina estructural). En los síndromes talasémicos, las mutaciones conducen a una disminución de la tasa de síntesis de hemoglobina, pero la estructura de la hemoglobina es normal. En las hemoglobinas anormales, las mutaciones provocan cambios en la estructura de la hemoglobina.

> Talasemias

Las talasemias son causadas por una síntesis disminuida o ausente de las cadenas de globina y se nombran según el tipo de cadena que se ve afectada.

La alteración de la síntesis de la cadena de globina conduce a una reducción de la síntesis de hemoglobina. Las globinas no afectadas se sintetizan a un ritmo normal y el desequilibrio entre las cadenas α y β puede causar daño en los precursores de eritrocitos. Los detalles de la talasemia α y β se analizan a continuación. Las pruebas de detección de talasemias incluyen hemograma completo, frotis de sangre periférica y estudios del hierro (para descartar anemia ferropénica). También se puede realizar electroforesis de hemoglobina. El diagnóstico definitivo se puede hacer con pruebas genéticas.²⁷

β-Talasemia. En la β-talasemia (OMIM: 613985), las cadenas α en exceso precipitan y forman cuerpos de inclusión. Esto lleva a estrés oxidativo, daño a las membranas celulares y, finalmente, apoptosis de los precursores de eritrocitos. La muerte de estos precursores se denomina eritropoyesis ineficaz. La médula ósea intenta aumentar la producción de GR, pero los GR que se crean contienen cuerpos de inclusión y el bazo los secuestra y destruye.

Los pacientes con β-talasemia pueden ser asintomáticos en el período fetal y hasta los 6 meses después del nacimiento por predominio de la HbF (α2-γ2). Alrededor de los 6 meses de edad, la producción de γ-globina disminuye y la incapacidad de sintetizar β-globina debido a mutaciones conduce a síntomas de anemia. Las globinas γ y δ están reguladas positivamente, pero esto no es suficiente para compensar la deficiencia de HbA (α2-β2). La anemia provoca un aumento de la EPO y la eritropoyesis ineficaz resultante conducen a expansión de la médula ósea, adelgazamiento de la corteza ósea, protuberancia frontal y hematopoyesis extramedular.

La β-talasemia se hereda de forma autosómica recesiva. Se han descubierto cerca de 300 mutaciones en el gen de la β-globina y mutaciones adicionales en los genes de δ y γ globina.

Se utilizan las siguientes convenciones para describir los genes de la β-talasemia: β+ (disminución de la producción de globina), β0 (ausencia de producción de globina) y β (producción normal de globina). La β-talasemia se puede clasificar utilizando 2 sistemas de clasificación diferentes. El primer sistema toma en consideración la gravedad del fenotipo en función de la cantidad de β-globinas funcionales.^28,29 El segundo sistema de clasificación se basa en los requerimientos de transfusión: talasemia dependiente de transfusiones y talasemia no dependiente de transfusiones.

Los pacientes que requieren transfusiones a largo plazo están en riesgo de sobrecarga de hierro. La acumulación de hierro conduce a depósito en el hígado, el corazón y el páncreas, causando daño orgánico. Los pacientes deben someterse a una terapia de quelación del hierro además de recibir transfusiones. La deferoxamina es el agente más comúnmente utilizado. El trasplante de células madre hematopoyéticas puede curar la talasemia mayor.²⁸

α-Talasemia. En la α-talasemia (OMIM: 604131), la incapacidad para sintetizar la α-globina puede causar efectos en el útero porque el tipo primario de hemoglobina intrauterina es la HbF (α2-γ2). La acumulación de γ-globinas no conduce a precipitación. De hecho, las γ-globinas pueden formar tetrámeros llamados Hb Bart (γ4). Como las β-globinas se producen más adelante en la gestación, también puede formar tetrámeros llamados HbH (β4). La HbH eventualmente puede precipitar y formar cuerpos de inclusión, lo que conduce a la destrucción de glóbulos rojos. La Hb Bart y la HbH tienen una gran afinidad por el oxígeno y, por lo tanto, conducen a una disminución del suministro de oxígeno a los tejidos.²⁸

Hay varias formas de α-talasemia. La α-talasemia menor (rasgo) resulta de 2 genes disfuncionales y causa anemia leve. La α-talasemia intermedia, también conocida como enfermedad por HbH, resulta de 2 genes disfuncionales con función disminuida. La enfermedad por HbH generalmente no requiere transfusiones, excepto en casos de crisis hemolítica. La forma más grave de la α-talasemia ocurre cuando no se producen α-globinas y es llamada síndrome de hidropesía fetal por Hb Bart. Sólo los fetos con Hb Bart desarrollan hipoxia, insuficiencia cardíaca e hidropesía fetal; aquellos que sobreviven hasta el nacimiento suelen requerir transfusiones a largo plazo.^28,30

> Hemoglobinas anormales

Las hemoglobinas anormales o variantes de hemoglobina estructural, son causadas por mutaciones que conducen a cambios en la estructura de la hemoglobina.

Las mutaciones se heredan de forma autosómica codominante. Este grupo de trastornos se puede dividir en 4 categorías: (1) trastornos de células falciformes, (2) hemoglobinas con estabilidad disminuida (ej., variantes Brockton, Filadelfia, y Peterborough que llevan a anemia hemolítica; variantes Hirosaki y Terre Haute que provocan anemia hemolítica y formación de cuerpos de Heinz), (3) hemoglobinas con afinidad alterada por el oxígeno (ej., variantes de alta afinidad Kempsey, Hiroshima, York; variantes de baja afinidad Kansas, Beth Israel, St. Mandé), y (4) hemoglobinas que causan metahemoglobinemia (ej., variantes M-Iwate, M-Saskatoon).^31,32 Esta revisión analiza los trastornos de células falciformes, la categoría más común de hemoglobinas anormales.

Anemia drepanocítica (enfermedad de células falciformes). La enfermedad de células falciformes (AD; OMIM: 603903) es un grupo de trastornos caracterizados por la producción de HbS, la formación de células falciformes y sus efectos en los diversos órganos. La HbS se produce debido a una mutación en el gen de la β-globina HBB en el cromosoma 11p15.4. La mutación conduce a una sustitución del ácido glutámico por valina en el aminoácido 6. La herencia es autosómica recesiva.³³ Los pacientes que son homocigotas para HbS (SS) tienen el fenotipo de enfermedad más grave. Los pacientes heterocigotas, con 1 alelo HbS en combinación con otra mutación de β-globina (como HbC o β-talasemia) tienen manifestaciones menos graves de la enfermedad.

Cuando la HbS se desoxigena, un área hidrofóbica de la cadena de hemoglobina queda expuesta. Otras moléculas de HbS se unen para ocultar las áreas hidrofóbicas, creando así polímeros de HbS. A medida que estos polímeros se alargan, distorsionan la membrana de los GR dándoles forma de hoz. Las células falciformes no pueden cambiar de forma y, por lo tanto, aumentan la viscosidad de la sangre y obstruyen los capilares.³⁴ La polimerización y la formación de hoz pueden ser reversibles con la reoxigenación de la HbS. Esta actividad cíclica puede dañar las membranas de los GR y provocar anemia hemolítica crónica.³¹

La presentación clásica de la AD es la crisis vasooclusiva, que ocurre con mayor frecuencia en huesos, pulmones, hígado, bazo, ojos, sistema nervioso central y tracto urogenital. Puede ser provocada por acidosis, hipoxia, deshidratación, infección, fiebre, y temperaturas frías. Los bebés pueden tener dolor y edema en manos y pies, conocido como síndrome mano-pie. El atrapamiento de sangre en el bazo puede conducir a secuestro esplénico y pérdida de la función esplénica con el tiempo.³⁵ Esto predispone a infecciones con organismos encapsulados, tales como Pneumococcus, Haemophilus, y Salmonella.³⁶