Asma relacionada con la obesidad infantil

El asma y la obesidad infantiles se han convertido en importantes desafíos de salud. En los Estados Unidos, la prevalencia del asma en la infancia se duplicó del 3,4% en 1980 a aproximadamente el 7% en 2019, y el asma afecta actualmente a más de 5 millones de niños.¹   Asimismo, la prevalencia de la obesidad entre niños y adolescentes en los EE.UU. aumentó de 3,6% en 1980 a 19,3% en 2018.²   

La obesidad se ha relacionado a un mayor riesgo de asma en niños y adultos.

Además, entre los niños con asma, la obesidad es un factor de riesgo de mayor morbilidad del asma, incluyendo peor control de síntomas, exacerbaciones más frecuentes y difíciles de tratar y menor calidad de vida.^3,4

La obesidad también está asociada con una disminución de la respuesta a los corticosteroides inhalados y posiblemente a los esteroides sistémicos.^5,6 Aunque la relación entre la obesidad y el asma es compleja, en esta revisión los autores se centrarán en el subfenotipo del asma relacionado con la obesidad, en el que la obesidad contribuye al riesgo o a la gravedad del asma.

Amplios estudios epidemiológicos han informado asociaciones entre la obesidad, o el aumento temprano de peso, y el asma infantil incidente.^7,8 Entre los estudios longitudinales que describen que la obesidad o la alta adiposidad precede al asma incidente, un gran estudio que utiliza datos del Estudio de Salud Infantil de Taiwán informó que la obesidad se asoció con el mayor riesgo de asma incidente (hazard ratio [HR] 1,28, IC 95% 1,05–1,56) fuera de todos los factores de riesgo estudiados (obesidad, actividad física, aptitud cardiopulmonar, trastornos respiratorios del sueño, y calidad del sueño).⁹  

 El estudio también utilizó un enfoque mendeliano de aleatorización para mostrar que la obesidad y dos factores de riesgo relacionados con la obesidad (trastornos respiratorios del sueño y la calidad del sueño) se asociaron con el asma. Otro estudio en la misma cohorte encontró que la ganancia de adiposidad antes de los 6 años fue más sensible para predecir asma infantil, mientras que la ganancia de adiposidad durante el período prepuberal fue mejor para predecir el asma de inicio en adultos jóvenes.¹⁰

El Proyecto Viva, un estudio de control prenatal y las influencias perinatales en la salud infantil en los EE.UU., encontró que el sobrepeso infantil estaba asociado con asma en la adolescencia temprana (riesgo relativo [RR] 1,9, IC 95% 1,1–3,0).¹¹ Estos resultados están respaldados por un metaanálisis que informa que la obesidad infantil aumentó la probabilidades de asma en alrededor del 50%.¹² Esta asociación probablemente comienza en el útero, con un gran metaanálisis informando que la obesidad materna y el aumento de peso durante embarazo se asocian con un aumento del riesgo de 15 a 30% de asma en la descendencia y el aumento de las concentraciones de leptina en sangre de cordón podría mediar en la asociación.^13,14

La relación entre la obesidad y el asma es compleja. Un gran estudio sueco informó que un IMC alto a la edad de 8 años se asoció con un aumento riesgo de asma con rinitis alérgica concomitante, mientras que el sobrepeso u obesidad a los 20 años estuvo asociado con un aumento del 45% al 95% en el riesgo de aparición de asma en la edad adulta sin rinitis alérgica concomitante.¹⁵

Datos de las cohortes bien descritas de Tucson y Avon mostraron que una mayor concentración de insulina en sangre en la primera infancia se asocia con un mayor riesgo de asma en la adolescencia y adultez, independiente del IMC.¹⁶ Otros han descrito cambios en las respuestas inmunológicas, en los perfiles de lípidos en la sangre del cordón umbilical o en la vida postnatal temprana, y alteraciones metabólicas en la placenta y el feto que subyacen a la conexión obesidad-asma.

La creciente evidencia sugiere que el asma también podría contribuir a la aparición de la obesidad.^11,17,18 Estos hallazgos podrían explicarse en parte por la disminución de la actividad física y uso frecuente de corticosteroides sistémicos.¹⁷

Un estudio multicohorte en los EE.UU. informó que los niños con asma tenían un 23% más de riesgo de desarrollar obesidad que aquellos sin asma, pero que este riesgo era menor entre los niños que usaban medicamentos para el asma con más frecuencia.¹⁷

Los niños que toman sus medicamentos para el asma con más frecuencia podrían haber logrado mejor control del asma y participar en más actividad física regular que aquellos que toman su medicación con poca frecuencia, lo que es probable que atenúe el riesgo de obesidad. Los niños con asma mal controlada podrían haber aumentado la masa grasa y disminuido la masa muscular, independiente del IMC.¹⁸ Estos y otros estudios resaltan la complejidad de la relación entre obesidad y asma.

La obesidad puede conducir a alteraciones importantes en la fisiología y mecánica pulmonar.

El exceso de peso en la pared torácica y el alto contenido de grasa abdominal pueden reducir la excursión diafragmática y la expansión torácica, lo que lleva a la disminución de la distensibilidad respiratoria y al aumento del trabajo de la respiración.¹⁹

Por lo tanto, los adultos con sobrepeso u obesos podrían tener un déficit pulmonar restrictivo, con volumen espiratorio forzado en 1 s (FEV₁) y capacidad vital forzada (FVC) bajos, cociente FEV1/FVC normal y volúmenes pulmonares reducidos. Estos cambios en el volumen pulmonar podrían reducir la tracción radial de las uniones del parénquima pulmonar alrededor de las vías respiratorias, aumentando la colapsabilidad de las vías respiratorias periféricas y la resistencia de las vías respiratorias, y podría alterar la función del músculo liso de las vías respiratorias.⁴

La niñez es un período de rápido crecimiento pulmonar y cambios pronunciados en la mecánica respiratoria.^19,20 Un gran metaanálisis informó que, a diferencia de los adultos, los niños con obesidad muestran disminuciones en FEV₁/FVC y flujo espiratorio medio forzado al 25-75% de la capacidad vital (FEF^25-75).²¹

Los niños con obesidad pueden tener niveles normales o supranormales de FEV¹ y FVC pero una relación FEV¹/FVC baja, un fenómeno conocido como disanapsis, que se supone que resulta de una asimetría entre el crecimiento de los pulmones y el calibre de las vías respiratorias.^22–24

La disanapsis podría ser particularmente impulsada por la obesidad central en lugar de únicamente por el IMC.²⁵ Más allá de un efecto mecánico, estos resultados apuntan hacia diferencias de desarrollo en niños con obesidad en comparación con sus pares de peso saludable.

Una revisión sistemática describió que el cambio de un patrón obstructivo a un patrón restrictivo podría ocurrir alrededor de los 35-40 años de edad, afirmando aún más estos cambios de desarrollo a lo largo de la vida.²⁶

Los niños y adolescentes con obesidad y asma también podrían tener volúmenes pulmonares más bajos, incluyendo la capacidad funcional residual, el volumen de reserva espiratorio y el volumen residual que sus pares de peso saludable,^27,28 lo que sugiere que los efectos de la obesidad pueden variar según la edad, la gravedad, y la duración de la obesidad.

Los estudios en adultos han descrito acumulación de tejido adiposo dentro de las paredes de las vías respiratorias de personas con obesidad y asma,²⁹ brindando otro mecanismo potencial de los cambios observados en el asma relacionada con la obesidad. Estos hallazgos sugieren que las alteraciones en el calibre de las vías respiratorias y los volúmenes pulmonares, en lugar de la hiperreactividad de las vías respiratorias, podrían ser los rasgos característicos del asma relacionada con la obesidad en niños.^30–32

Finalmente, los cambios en la función pulmonar también podrían reflejar los efectos proinflamatorios del tejido adiposo, que pueden conducir a un entorno que difiere del habitual T2 alto, asma atópica infantil.²⁸ La resistencia a la insulina se ha asociado con FEV¹  y FVC más bajo, y el síndrome metabólico está asociado con un FEV1/FVC más bajo en adolescentes con sobrepeso u obesidad, particularmente entre aquellos con asma.³³ Las alteraciones inmunitarias y metabólicas del asma relacionado con la obesidad se describen con más detalle en las siguientes secciones.

La prevalencia del asma difiere según el sexo a lo largo de la vida.

Asimismo, varios estudios han demostrado que las asociaciones entre la obesidad y el asma entre las mujeres son más fuertes que en los hombres, ^34-36 aunque algunos estudios han informado lo contrario.³⁷ Estos hallazgos podrían explicarse en parte por cambios en los niveles de las hormonas sexuales.

Un estudio en adultos estadounidenses encontró que mayores concentraciones de testosterona y estradiol se asociaron con menores probabilidades de asma en mujeres con obesidad, mientras que el estradiol solo se asoció con menores probabilidades de asma entre hombres sin obesidad.³⁸

En pacientes peripuberales vistos en visitas separadas aproximadamente 5 años, un aumento en las proporciones de testosterona a estradiol entre las dos visitas se relacionó con una función pulmonar aumentada y, entre las niñas con asma, también con una disminución en el recuento de eosinófilos.³⁹

La menarca más temprana se ha asociado con una menor función pulmonar y mayor riesgo de asma,^40,41 aunque el papel de la obesidad aquí no está claro. Mujeres con asma premenstrual tienden a tener un IMC más alto que las mujeres con asma no premenstrual.⁴²

Los estudios sobre el efecto de la terapia de reemplazo hormonal en el asma han producido resultados contradictorios, y algunos han descrito modificación de efecto por IMC: un estudio de mujeres perimenopáusicas encontró que un IMC más alto estaba asociado con el asma solo entre las mujeres que no reciben terapia de reemplazo hormonal.⁴³

Además, los anticonceptivos orales y la terapia de reemplazo hormonal se han asociado con un aumento del riesgo de asma, particularmente entre las mujeres sin obesidad.^44,45 Sin embargo, otro estudio informó que los anticonceptivos redujeron el riesgo de exacerbaciones del asma, con la mayor reducción de riesgo entre las mujeres con obesidad que toman una píldora anticonceptiva oral combinada.⁴⁶ Estos estudios destacan la importancia de las hormonas sexuales en el asma relacionada con la obesidad, pero se necesitan estudios prospectivos, longitudinales diseñados específicamente para evaluar su papel en torno a la pubertad.

Además del tipo de inflamación presente en el asma relacionada con obesidad, podría haber diferencias importantes en la ubicación de las respuestas inmunitarias e inflamatorias entre el asma relacionada con la obesidad y el asma en personas con peso saludable. Modelos animales y estudios humanos sugieren que podría haber diferencias tanto en las respuestas sistémicas como en las respuestas específicas de las vías respiratorias.

> Respuestas inmunitarias sistémicas

Los monocitos son contribuyentes clave para la inflamación sistémica de bajo grado en la obesidad,⁴⁷ iniciada por el ambiente relativamente hipóxico del tejido adiposo y sostenido por leptina.⁴⁸ El asma relacionada con la obesidad se ha asociado con la activación sistémica de monocitos.

Las concentraciones séricas de CCR2, que disminuye con la diferenciación de monocitos, se correlacionan con los volúmenes pulmonares, apoyando una asociación entre la activación de los monocitos y los déficits de la función pulmonar exclusivos del asma relacionada con la obesidad pediátrica.²⁸

Se informaron concentraciones más altas de CD163 soluble circulante, un marcador de activación de macrófagos, en niñas con obesidad y asma, particularmente en aquellas con un patrón androide de distribución de grasa, y se correlacionan con menor función pulmonar y calidad de vida relacionada con el asma.⁴⁹ Estos estudios sugieren que la activación sistémica de monocitos podría desempeñar un papel en el fenotipo del asma relacionado con la obesidad.

Las células linfoides innatas (ILCs) también juegan un papel en el asma relacionada con la obesidad.⁵⁰ Las células ILC tipo 3 (ILC3) productoras de IL17A se incrementan en los pulmones de ratones obesos con hiperreactividad de las vías respiratorias. ⁵¹ Se encontraron números más altos de células ILC3 en la circulación periférica de niños con obesidad y asma, pero el número de células ILC3 no se correlacionó con la gravedad de la enfermedad.⁵²

Las células ILC2 también se han asociado con hiperreactividad de las vías respiratorias en ratones obesos sensibilizados a ácaro del polvo doméstico.⁵³ La leptina mejora la supervivencia de ILC2 y proliferación, aumentando específicamente la respuesta alérgica en el asma atópica, ⁵⁴ y el agotamiento de ILC anula la hiperreactividad de las vías respiratorias en mayor medida en ratones obesos que en ratones delgados.

Cascada abajo de la activación de los monocitos, los niños con obesidad y asma tienen evidencia de polarización de T-helper 1 (Th1) ⁵⁵ que se correlaciona con la leptina y las concentraciones de IL-6.⁵⁶ Marcadores circulantes de polarización Th1, IFNγ e IP-10 están inversamente correlacionados con FEV₁/FVC.⁵⁶ Estos hallazgos sugieren que la obesidad impulsa inflamación sistémica Th1 en niños con obesidad, y que esta inflamación es mayor en las personas con asma. Sin embargo, la obesidad y la atopia no son mutuamente excluyentes, y la obesidad influye en el asma entre las personas con y sin sensibilización alérgica.

La polarización Th1 está asociada con la inflamación neutrofílica en el asma grave. Aunque mayores recuentos de neutrófilos sistémicos y en las vías respiratorias en adultos con obesidad y asma se correlacionan con un FEV₁ más bajo, ^57–59 los niños con obesidad y asma tienen neutrofilia en la sangre, pero no en las vías respiratorias.^60,61 Además, se desconocen los mecanismos biológicos que vinculan a los neutrófilos con el asma relacionada con la obesidad.

A pesar de que las niñas con obesidad tienden a tener asma no eosinofílica,⁶¹ la obesidad también se ha relacionado con la activación de los eosinófilos y la quimiotaxis en el asma infantil⁶² y el aumento de la eosinofilia submucosa en adultos con obesidad y asma severa.⁶³

Un estudio de la eficacia comparativa de la restricción de la dieta versus la intervención basada en ejercicio reveló que el ejercicio se asoció con una disminución de los eosinófilos del esputo mientras que la restricción dietética se asoció con una reducción de los neutrófilos en las vías respiratorias.⁶⁴

> Respuestas inmunitarias de las vías respiratorias

Comparado con la respuesta inmune sistémica, es menos conocido el papel de la respuesta inmune de las vías respiratorias en el asma relacionada con la obesidad. Los estudios murinos reportaron una mayor proporción y activación de macrófagos proinflamatorios de las vías respiratorias en ratones obesos,^65,66 que cuando se agotaron se asociaron con una disminución de la hiperreactividad de las vías respiratorias.⁶⁷ Algunos, pero no todos, los estudios de asma relacionada con la obesidad en adultos han descrito una alta proporción de macrófagos de las vías respiratorias que son poco sensibles a los glucocorticoides,^66,68,69 pero los autores no conocen estudios similares en niños.

Hay una falta similar de la literatura sobre las células Th y los eosinófilos de las vías respiratorias en niños con obesidad y asma.⁶¹ Hay informes contradictorios sobre los patrones de óxido nítrico exhalado fraccionado (FeNO), un marcador de inflamación de las vías respiratorias alérgicas, en niños con obesidad y asma. Un estudio informó una asociación entre las medidas de adiposidad y la gravedad del asma en niños con FeNO bajo, pero mayor gravedad del asma y peor control de la enfermedad entre los niños con FeNO alto,⁷⁰ mientras que otros no encontraron ninguna asociación.⁷¹

Estos resultados contrastantes apoyan la hipótesis de que hay múltiples subfenotipos de asma relacionada con la obesidad, tal vez uno en el que la obesidad empeora el asma atópica⁷² y otro en el que la obesidad es un factor de riesgo de asma no atópica.⁷³

De acuerdo con el papel de la respuesta de los neutrófilos sistémicos en el asma no atópica, un estudio murino investigó el papel del inflamasoma NLRP3 en el asma relacionada con la obesidad.⁵¹ Un receptor de reconocimiento de patrones NLRP3 se ha asociado con la inflamación neutrofílica de las vías respiratorias en el asma grave⁷⁴ y se informó que aumentó en las vías respiratorias de personas con obesidad y asma, particularmente en respuesta a una dieta rica en ácidos grasos saturados.⁷⁵

Estos estudios han comenzado a explorar la inflamación neutrofílica como un nuevo mecanismo fisiopatológico para el asma grave no alérgica, identificando un papel potencial de la terapia antineutrofílica en el asma relacionada con la obesidad como prototipo de asma grave.⁷⁶

> Mediadores proinflamatorios

La IL-6 se ha implicado tanto en el asma como en la obesidad. En la cohorte adulta del Programa de Investigación de Asma Severa-3 (SARP3), IL-6 fue un biomarcador de propensión a la exacerbación del asma, asociado con frecuentes exacerbaciones y baja función pulmonar.⁷⁷ Los pacientes con concentraciones altas de IL-6 también tenían un IMC más alto y condiciones comórbidas más frecuentes incluyendo la hipertensión y la diabetes que los pacientes con bajas concentraciones de IL-6. En la cohorte pediátrica SARP3, la concentración alta de IL-6 se asoció con un IMC más alto y una mayor propensión a las exacerbaciones y al deterioro de la función pulmonar que bajas concentraciones de IL-6;⁷⁸ se informaron hallazgos similares en el estudio Fenotipos de Asma en el Centro de la Ciudad (APIC).⁷⁹

Un estudio que utilizó muestras epiteliales de las vías respiratorias de la cohorte de Biomarcadores Imparciales en la Predicción de Enfermedad Respiratoria (U-BIOPRED) encontró un subconjunto de participantes con señalización epitelial alta de IL-6 que tenían exacerbaciones frecuentes, eosinofilia sanguínea e infiltración de células T y macrófagos en la submucosa.⁸⁰ Estos hallazgos, junto con la observación de concentraciones más altas de IL-6 entre individuos con ascendencia africana estadounidense que entre aquellos con ascendencia europea,⁸¹ y a la luz de las terapias anti-IL-6 existentes y emergentes, identifican a la IL-6 como un importante biomarcador de asma no alérgica asociada a la obesidad.

Las áreas de investigación futura incluyen el papel de los neutrófilos y eosinófilos circulantes en el asma relacionada con la obesidad en pediatría y las respuestas de la inmunidad innata y adaptativa en la vía aérea. La cuantificación simultánea de patrones sistémicos y específicos de las vías respiratorias ayudará a comprender el papel de los patrones inmunológicos de los compartimentos corporales específicos en el asma relacionada con la obesidad. Además, se necesitan estudios mecanicistas para comprender las vías específicas relacionadas con la biología de IL-6 que están asociadas con exacerbaciones del asma y déficits de la función pulmonar.

La obesidad y el asma son rasgos altamente hereditarios, y el aumento paralelo en la prevalencia de ambos sugiere posibles factores de riesgo genéticos compartidos.

En un estudio a gran escala, de rasgos cruzados, de asociación de todo el genoma de 457 822 individuos en el Biobanco del Reino Unido, los investigadores encontraron tres genes compartidos en sus análisis del asma de aparición tardía, asma no atópica e IMC (ERBB3, COL16A1, y UNC13D), y otros tres en sus análisis de la relación cintura-cadera (SMAD3, FOXA3 y cerca de LAYN).

La señal más fuerte, polimorfismo de un solo nucleótido rs4759229 en el cromosoma 12q13·2, se asoció con expresión de ERBB3, MYL6B o SUOX en diferentes tejidos. Además, el estudio reportó un fuerte efecto causal positivo del IMC en los fenotipos de asma (asma de inicio tardío, asma no atópica y asma atópica), pero no viceversa.⁸²

Un estudio de la asociación subsiguiente de todo el genoma del asma e IMC en más de 300 000 participantes identificó una asociación significativa entre fenotipos en rs705708, también ubicado en 12q13·2;⁸³ estudios funcionales adicionales sobre este locus podrían ayudar a identificar objetivos para intervenciones que previenen o tratan tanto el asma como la obesidad.

Estudios en niños con y sin asma identificaron variantes en el gen de la leptina, por lo que el efecto protector observado para el asma entre individuos eutróficos se perdió en los niños que tenían sobrepeso. Asimismo, la protección observada para la atopia también se perdió en el grupo con sobrepeso. Estos hallazgos muestran el posible efecto del exceso de peso en la asociación entre las concentraciones de leptina, el asma y la atopia.⁸⁴

Más allá de su heredabilidad, tanto la obesidad como el asma responden a múltiples factores ambientales y varían a lo largo del curso de la vida. Los investigadores han estudiado el papel de la regulación epigenética y la expresión génica.

Un estudio multiómico en niños hispanos y afroamericanos, por ejemplo, reveló un enriquecimiento de las vías RhoGTPasa en las células Th de niños con obesidad y asma, identificando una posible terapia objetiva.⁸⁵ Los niveles de expresión de CDC42EP4 y DOCK5 se correlacionan inversamente con la relación FEV₁/FVC entre los niños con obesidad y asma.⁸⁶

Resaltando la importancia de la regulación génica a lo largo del tiempo, un estudio que evalúa los efectos de las trayectoria infantiles del IMC sobre la incidencia de asma a los 18 años, encontró que la metilación del ADN en cuatro sitios CpG mediaba total o parcialmente la asociación entre un IMC alto y el asma incidente. ⁸⁷

Un estudio de asociación de transcriptoma en epitelio nasal encontró diferencias estadísticamente significativas entre niños con obesidad y asma y sus pares de un peso saludable, con la mayoría los genes relacionados con el interferón y vías de señalización no T2.⁸⁸

Al incorporar el efecto del medio ambiente, estudios de epigenética y transcriptómica permitirá a los investigadores evaluar la interacción entre la predisposición genética y determinantes sociales de salud, que afectan desproporcionadamente a ciertas razas, grupos étnicos o socioeconómicos que enfrentan una enorme carga tanto del asma como de la obesidad.