Tratamiento farmacológico del trastorno de ansiedad generalizada

El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) es una condición psiquiátrica común reconocida en los sistemas de clasificación modernos. Tanto el Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales (DSM-5) como la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-11) incluyen este diagnóstico, describiendo una gama similar de síntomas. El DSM-5 enfatiza la presencia de ansiedad y preocupación excesiva, difícil de controlar. Síntomas adicionales incluyen inquietud, tensión muscular, dificultades de concentración, sensación de mente en blanco, irritabilidad y trastornos del sueño.

La CIE-11 destaca la presencia de aprensión general (o "ansiedad flotante") o preocupación excesiva por eventos negativos que ocurren en la vida cotidiana. Síntomas asociados incluyen inquietud, tensión, hiperactividad autonómica simpática, dificultad de concentración, irritabilidad y trastornos del sueño. Ambos sistemas requieren que los síntomas estén presentes durante la mayoría de los días por al menos 6 meses (DSM-5) o varios meses (ICD-11), y que resulten en algún grado de deterioro funcional.

Estudios de cohortes han identificado ciertos factores etiológicos asociados con el desarrollo de TAG, como antecedentes familiares de ansiedad, depresión o cualquier trastorno psiquiátrico, sexo femenino, dimensión de personalidad de "neuroticismo", eventos estresantes en la infancia y bajos recursos económicos. En comparación con otros trastornos psiquiátricos, su inicio es relativamente tardío, en la edad adulta temprana o media. La persistencia longitudinal del TAG es sustancial y se asocia con edad de inicio más temprana, bajo nivel educativo y económico, y falta de empleo.

Varios estudios han investigado la base neurobiológica del TAG, incluyendo el rol de ciertos neurotransmisores y sus metabolitos. El TAG se asocia con aumento de los niveles séricos del metabolito de norepinefrina 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol y de la sensibilidad del α2-adrenocóptero.

Las concentraciones urinarias del metabolito de la serotonina, el ácido 5-hidroxiindolacético, se correlacionan positivamente con los síntomas de ansiedad somática en pacientes con TAG. Estudios de neuroimágenes han identificado diferencias estructurales y funcionales en relación con controles sanos. Hallazgos comunes incluyen aumento de la amígdala y disminución del volumen de materia gris del hipocampo, aumento de la conectividad entre amígdala y corteza prefrontal, y aumento de la activación de la amígdala en respuesta a estímulos amenazantes.

La mayoría de los pacientes con TAG tienen comorbilidades psiquiátricas adicionales, más comúnmente trastorno depresivo mayor (TDM), fobias específicas, y trastorno por abuso de sustancias. Entre todas las enfermedades físicas y psiquiátricas, los trastornos de ansiedad son la sexta causa principal de discapacidad a nivel mundial.

Una reciente revisión sistemática y meta-análisis en red identificó ensayos controlados aleatorios (ECA) en pacientes adultos con TAG tratados en un entorno ambulatorio, siendo los resultados primarios de interés el cambio en la puntuación de la Escala de Ansiedad de Hamilton (HAM-A) y la tolerabilidad (medida por la tasa de abandono del ensayo). La evidencia disponible proporciona un buen apoyo para la eficacia y la tolerabilidad particulares de duloxetina, escitalopram, pregabalina y venlafaxina en el TAG. Aunque la quetiapina muestra la mayor eficacia, también se asocia con la peor tolerabilidad.

> Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

La evidencia respalda la eficacia de citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina.

Los ISRS se recetan como tratamiento de primera línea para el trastorno depresivo mayor (TDM), trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social (TAS), trastorno de estrés postraumático (TEPT) y trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Son relativamente seguros en sobredosis. Sus efectos adversos incluyen efectos gastrointestinales (náuseas, vómitos, cambios en el hábito intestinal), sedación, disfunción sexual y riesgo de hemorragia.  

Los síntomas de ansiedad pueden aumentar en las primeras 2 semanas de tratamiento. Citalopram y escitalopram también se asocian con un efecto dosis dependiente sobre la prolongación del intervalo QT. La paroxetina tiene una acción anticolinérgica adicional con efectos adversos asociados, lo que explica la mayor tasa de abandono. Los ISRS se asocian con síntomas de interrupción/retiro cuando se suspende el tratamiento. Esto es más frecuente y grave con antidepresivos con una vida media más corta, como la paroxetina.

> Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN).

Venlafaxina y duloxetina se usan ampliamente en la práctica psiquiátrica, con buena eficacia y tolerabilidad. El perfil de efectos adversos es muy similar al de los ISRS. Los efectos adversos adicionales están relacionados con el aumento de la estimulación noradrenérgica: sequedad de boca, aumento de la sudoración, retención urinaria, visión borrosa y constipación. Ambas también se asocian con aumento de la presión arterial dependiente de la dosis. Venlafaxina tiene una vida media relativamente corta, y se asocia con un síndrome de interrupción/retiro más marcado.

> Antidepresivos tricíclicos (ATC) y relacionados.

Existe poca evidencia para apoyar su uso en el TAG. Los ATC actúan principalmente a través de la inhibición de los transportadores de serotonina (TSER) y noradrenalina (TNA) en diferentes grados. Los ECAs en general no demostraron eficacia.

> Antidepresivos moduladores de la serotonina adicionales.

Existe evidencia que respalda la eficacia de agomelatina y mirtazapina en el tratamiento del TAG. La agomelatina ejerce efectos agonistas en receptores de melatonina 1 y 2 y antagonistas en receptores 5-HT_2C. Es relativamente bien tolerada, pero se asocia con reacciones adversas que incluyen náuseas, mareos, sedación, malestar gastrointestinal y, raramente, pruebas de función hepática anormales y hepatotoxicidad.  La mirtazapina ejerce efectos antagonistas en múltiples tipos de receptores (α2-adrenérgicos, 5-HT₂, 5-HT₃ y H₁). Sus principales efectos adversos son ganancia de peso y sedación. No se halló evidencia similar para los moduladores más nuevos vilazodona y vortioxetina.

> Inhibidores de la recaptación de noradrenalina-dopamina (IRND).

El único IRND ampliamente utilizado en la práctica psiquiátrica es el bupropión, que inhibe tanto al TNA como al transportador de dopamina (TDA), aumentando las concentraciones extracelulares de ambos neurotransmisores. Sus efectos adversos incluyen sequedad de boca, insomnio, aumento de la ansiedad, molestias gastrointestinales, sudoración e hipertensión. Las dosis más altas se asocian con umbral de convulsión reducido y supresión del apetito.

> Azapironas

Actúan como ansiolíticos a través del agonismo parcial de 5-HT_1A. Los ECA apoyan la eficacia de buspirona en el tratamiento a corto plazo del TAG. Tiene vida media corta, requiriendo múltiples dosis diarias. Sus efectos adversos incluyen náuseas, mareos, cefalea y acatisia.

> Gabapentinoides

Los gabapentinoides, como gabapentina y pregabalina, son derivados del ácido gamma-aminobutírico (GABA) y muestran una gran afinidad por la subunidad α2δ de los canales de calcio activados por voltaje, interrumpiendo su función. Son ampliamente utilizados debido a su efecto analgésico, anticonvulsivo y ansiolítico. Varios ECAs respaldan la eficacia de la pregabalina en el tratamiento del TAG. En general se tolera bien, con efectos adversos que incluyen somnolencia, mareos, vértigo, aumento de peso, y efectos de discontinuación con la suspensión abrupta. En los últimos años, se ha reconocido que los gabapentinoides tienen un potencial adictivo con el mal uso.  Por lo tanto, estos fármacos han sido clasificados como drogas controladas en varios países.

> Antihistamínicos

La hidroxizina ha demostrado eficacia vs. placebo en el TAG. Su mecanismo de acción es el agonismo inverso del receptor H₁; sin embargo, muestra un antagonismo débil en el receptor 5-HT_2A, que no se observa con otros antihistamínicos. El principal efecto adverso observado es la somnolencia diurna que suele resolver para el día 10 de tratamiento.

> Anticonvulsivos

La tiagabina actúa mediante inhibición selectiva del transportador de GABA (GAT-1). No hay evidencia que apoye su eficacia en el TAG sobre el placebo.

> Antipsicóticos

La quetiapina mostró la mayor eficacia en el tratamiento del TAG a dosis de 50 a 300 mg/día. Sin embargo, también se asoció con tasas significativas de abandono del tratamiento. Esta droga es muy utilizada en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia, trastorno bipolar o depresión unipolar. Sus efectos adversos comunes incluyen sedación, mareos, y aumento de peso. A diferencia de otros antipsicóticos, rara vez se asocia con efectos secundarios extrapiramidales o hiperprolactinemia. No se ha considerado ningún otro antipsicótico como monoterapia para el TAG.

> Benzodiazepinas y no benzodiacepinas

Las benzodiazepinas (BDZ) actúan a través de la modulación alostérica positiva de los receptores GABA_A, aumentando su afinidad al GABA endógeno.  Los ECA de BDZ en el TAG muestran eficacia, aunque con altas tasas de abandono. Se prefieren las BDZ con semividas relativamente largas, para prevenir la necesidad de múltiples dosis diarias. Los efectos adversos incluyen efectos cognitivos (sedación, somnolencia y ralentización mental), deterioro psicomotor, y desarrollo de tolerancia y dependencia.

Los hipnóticos no BDZ (o "fármacos Z") son moduladores alostéricos positivos del receptor GABA_A pero de clases químicas diferentes. Se utilizan ampliamente como hipnóticos, pero aún no se han incorporado a la práctica clínica para el tratamiento de trastornos de ansiedad.

Las guías de consenso actuales resumen la evidencia actual y los tratamientos sugeridos para el TAG. Se incluyen las guías de la Federación Mundial de Sociedades de Psiquiatría Biológica 2022 (siglas en inglés WFSBP) y de la Asociación Británica de Psicofarmacología (BAP) 2014.

> Tratamiento farmacológico inicial

Las directrices de la WFSBP aconsejan ofrecer un ISRS o IRSN como tratamiento farmacológico de primera línea. Por su potencial de abuso, la pregabalina se sugiere como tratamiento de segunda línea. Las BDZ solo se recomiendan si no se toleran los ISRS o IRSN. Las guías BAP aconsejan ISRS como tratamiento de primera línea, y los IRSN y la pregabalina como opciones alternativas. Se recomienda una prueba de al menos 12 semanas para el tratamiento de primera línea; la falta de respuesta dentro de las primeras 4 semanas es predictiva del fracaso. No hay pruebas sólidas de que los aumentos de dosis de los ISRS o IRSN mejoren la respuesta, aunque la pregabalina puede tener una mayor eficacia a dosis más altas.

> Resistencia al tratamiento farmacológico inicial

El fracaso de la respuesta o de la remisión al tratamiento farmacológico inicial es común y se estima en un 40-50%.  

La resistencia al tratamiento en los trastornos de ansiedad por lo general se refiere al fracaso de un tratamiento farmacológico de primera línea. Las posibles causas se pueden dividir en pseudo o verdadera resistencia. La "pseudo-resistencia" incluye el uso de fármacos ineficaces, tratamientos a dosis o duraciones inadecuadas y, más comúnmente, pobre adherencia a la medicación. La “verdadera resistencia” puede resultar del consumo de sustancias, privación del sueño, diagnóstico inicial incorrecto de TAG y/o condiciones psiquiátricas comórbidas no diagnosticadas o, rara vez, una condición médica subdiagnosticada (como el hipertiroidismo).

La resistencia al tratamiento inicial debe impulsar una evaluación adicional del paciente y la consideración de posibles causas resolubles. Opciones farmacológicas sugeridas después de la falta de respuesta al tratamiento inicial incluyen el cambio a un SSRI o SNRI diferente, pregabalina, agomelatina, vilazodona, buspirona, imipramina, hidroxicina, quetiapina y trazodona. Pueden usarse BDZ específicas, siempre que el paciente no tenga antecedentes de trastorno por uso de sustancias. También se sugiere tratamiento farmacológico combinado considerando la adición de olanzapina al tratamiento con fluoxetina, o la adición de pregabalina a un ISRS o IRSN.

> Terapias psicológicas

Se han investigado varias formas de psicoterapia para el TAG, incluyendo terapia cognitivo-conductual (TCC), relajación aplicada (RA), psicoterapia psicodinámica y psicoterapia basada en mindfulness. La TCC ha sido ampliamente estudiada con evidencia de eficacia en el TAG y las guías respaldan su uso como tratamiento de primera línea, aunque la efectividad suele ser mayor con los tratamientos farmacológicos.