O Clalit Research Institute, em colaboração com pesquisadores da Universidade de Harvard, analisou um dos maiores bancos de dados integrados de registros de saúde do mundo para examinar a segurança da vacina Pfizer/BioNTech BNT162B2 contra COVID-19.

O estudo forneceu a maior avaliação revisada por pares da segurança de uma vacina COVID-19 em um ambiente de vacinação em massa em todo o país. O estudo foi conduzido em Israel, um dos primeiros líderes mundiais nas taxas de vacinação COVID-19.

Esforços anteriores para caracterizar a segurança da vacina basearam-se em relatórios ativos voluntários de indivíduos vacinados, os quais são sabidamente incompletos. O estudo da Clalit Research Institute se baseou na análise de milhões de prontuários eletrônicos anônimos, muito mais completos.

Além disso, a fim de fornecer o contexto necessário para a interpretação dos achados de segurança da vacina, este foi o primeiro estudo a examinar uma ampla gama de eventos adversos tanto entre indivíduos vacinados quanto entre indivíduos não vacinados que foram infectados com o coronavírus. Portanto, duas análises separadas foram realizadas:

Análise do resultado da vacinação: 884.828 indivíduos vacinados com 16 anos de idade ou mais foram cuidadosamente pareados com 884.828 indivíduos não vacinados com base em um extenso conjunto de atributos sociodemográficos, geográficos e relacionados à saúde. As pessoas foram designadas dinamicamente a cada grupo com base em sua mudança de status de vacinação (235.541 pessoas passaram da coorte não vacinada para a coorte vacinada durante o estudo). As taxas dos 25 eventos adversos potenciais dentro de três semanas de cada dose da vacina foram comparadas entre os dois grupos. Esta análise ocorreu de 20 de dezembro de 2020, o lançamento da campanha nacional de vacinação de Israel, a 24 de maio de 2021.

Análise do resultado da infecção: para fornecer contexto para os achados de segurança da vacina acima, uma análise separada foi realizada que estimou as taxas dos mesmos 25 eventos adversos potenciais entre 173.106 pessoas não vacinadas que foram infectadas com o coronavírus, em comparação com 173.106 controles cuidadosamente combinados que não foram infectados com o coronavírus. Esta análise ocorreu de 1º de março de 2020 (início da pandemia COVID-19 em Israel) a 24 de maio de 2021.

A vacina foi considerada segura: dos 25 possíveis efeitos colaterais examinados, 4 mostraram uma forte associação com a vacina.

A miocardite foi encontrada associada à vacina, mas raramente: 2,7 casos a mais por 100.000 pessoas vacinadas. Os eventos de miocardite observados após a vacinação concentraram-se em homens com idades entre 20 e 34 anos. Em contraste, a infecção por coronavírus em indivíduos não vacinados foi associada a um excesso de 11 casos de miocardite por 100.000 indivíduos infectados.

Outros eventos adversos moderadamente associados à vacinação foram gânglios linfáticos inchados, um efeito colateral leve que faz parte de uma resposta imune padrão à vacinação, com 78 casos em excesso por 100.000, apendicite com 5 casos em excesso por 100.000 (potencialmente como resultado de gânglios linfáticos inchados ao redor o apêndice) e herpes zoster com um excesso de 16 casos por 100.000.

Figura 1: Risco de excesso absoluto de vários eventos adversos após a vacinação ou infecção por SARS-CoV-2. Estimativas pontuais de diferenças de risco são mostradas para eventos adversos selecionados. As estimativas foram obtidas 42 dias após a vacinação ou infecção por SARS-CoV-2 usando o estimador Kaplan-Meier. As diferenças de risco são mostradas por 100.000 pessoas e arredondadas para o número inteiro mais próximo. Diferenças negativas (risco reduzido) são representadas como valores negativos no eixo y, e diferenças positivas (risco aumentado) são representadas como valores positivos no eixo y. A abreviatura mRNA denota RNA mensageiro.

Em contraste com o número relativamente pequeno de efeitos adversos associados à vacina, altas taxas de vários eventos adversos graves foram associados à infecção por coronavírus entre pacientes não vacinados, incluindo: Arritmias cardíacas (um aumento de 3,8 vezes para um aumento de 166 casos por 100.000 infectados pacientes), dano renal (aumento de 14,8 vezes; 125 casos em excesso por 100.000), pericardite (aumento de 5,4 vezes; 11 casos em excesso por 100.000), embolia pulmonar (aumento de 12 vezes, 1 vezes; 62 casos em excesso por 100.000), trombose venosa profunda (aumento de 3,8 vezes; 43 casos em excesso por 100.000), infarto do miocárdio (aumento de 4,5 vezes; 25 casos em excesso por 100.000) e acidente vascular cerebral (aumento de 2,1 vezes; 14 casos em excesso por 100.000).

Este estudo enfocou eventos adversos que podem se desenvolver em curto a médio prazo após a vacinação e aqueles com significado clínico. O estudo não se concentrou nos sintomas imediatos comuns, como vermelhidão e desconforto no local da injeção ou febre. Os sintomas que ocorreram dentro de 6 semanas após a vacinação (três semanas após cada dose da vacina) foram definidos como um evento adverso da vacina se ocorressem com mais frequência entre o grupo vacinado em comparação com o grupo de controle.

Os resultados deste estudo validam e complementam os achados anteriormente relatados do ensaio clínico randomizado Pfizer/BioNTech Fase III, que, com 21.720 indivíduos vacinados, não foi capaz de avaliar de forma precisa e completa a segurança da vacina. O grande tamanho do presente estudo permite uma avaliação mais detalhada da segurança da vacina em uma gama mais ampla de eventos adversos.

Em um cenário de vacinação em massa em Israel, a vacina BNT162b2 não foi associada a um risco elevado da maioria dos eventos adversos examinados. A vacina foi associada a um risco excessivo de miocardite (1 a 5 eventos por 100.000 pessoas).

O risco deste evento adverso potencialmente sério e de muitos outros eventos adversos graves aumentou substancialmente após a infecção por SARS-CoV-2.

“A ampla distribuição nacional da campanha de vacinação COVID-19 de Israel forneceu ao Clalit Research Institute uma oportunidade única de avaliar, por meio de seus ricos e abrangentes conjuntos de dados digitais, a segurança da vacina em um ambiente do mundo real, sem necessidade de depender dos relatórios ativos impulsionados por efeitos colaterais”, disse o professor Ran Balicer, principal autor do estudo, diretor do Clalit Research Institute e diretor de inovação da Clalit.

“Esses resultados mostram de forma convincente que esta vacina de mRNA é muito segura e que a alternativa de morbidade 'natural' causada pelo coronavírus coloca uma pessoa em risco significativo, maior e muito mais comum de eventos adversos graves. Esses dados devem facilitar a tomada de decisão informada individualmente sobre risco e benefício e, em nossa opinião, apresentar um forte argumento a favor da opção pela vacinação, especialmente em países onde o vírus está atualmente disseminado”, acrescentou o professor Balicer, que também preside da Equipe Nacional de Consultoria de Especialistas de Israel em resposta ao COVID-19.

“Este estudo lança luz pela primeira vez sobre os efeitos colaterais significativos da vacina contra o coronavírus. Uma vez que esta é uma análise mais abrangente baseada em registros médicos eletrônicos, são avaliações mais confiáveis ​​do que aquelas publicadas até agora que foram baseadas em sistemas de relatórios ativos voluntários”, explica Doron Netzer, Diretor Médico da Divisão de Saúde. Comunidade Clalit.

O professor Ben Reis, diretor do Grupo de Medicina Preditiva do Programa de Informática em Saúde Computacional do Hospital Infantil de Boston e da Escola de Medicina de Harvard, disse: “Até o momento, um dos principais motivadores da hesitação da vacina tem sido a falta de informações sobre os possíveis efeitos colaterais da vacina. Este cuidadoso estudo epidemiológico fornece informações confiáveis ​​sobre a segurança das vacinas, que esperamos sejam úteis para aqueles que ainda não decidiram pela vacinação. Ele continuou: "Aqueles que até agora hesitaram em se vacinar devido a preocupações com efeitos colaterais muito raros, como miocardite, devem estar cientes de que os riscos desse mesmo efeito colateral são realmente maiores entre as pessoas infectadas não vacinadas."

Prof. Miguel Hernán, Diretor do CAUSALab e Professor em Harvard T.H. Chan School of Public Health disse: “Esta pesquisa é um exemplo perfeito de como os ensaios randomizados e os bancos de dados observacionais de saúde se complementam. O ensaio original da vacina Pfizer /BioNTech forneceu evidências de sua segurança, mas as estimativas eram muito imprecisas devido ao pequeno tamanho da amostra. Esta análise do banco de dados de alta qualidade do Clalit usa seus achados como referência e os amplia para confirmar a segurança da vacina em uma ampla gama de eventos adversos. Esta combinação de evidências de ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais é um modelo para pesquisa médica eficiente, algo que é especialmente importante em tempos de COVID. "

Prof. Marc Lipsitch, diretor do Centro para a Dinâmica de Doenças Transmissíveis e Harvard T.H. A Escola de Saúde Pública de Chan disse: “Em todos os estudos de segurança de vacinas, um grande desafio é garantir que aqueles que estamos comparando para identificar os efeitos colaterais da vacina sejam semelhantes nas outras características que podem prever se irão sentir esses efeitos. Isso é especialmente difícil no contexto de uma campanha de vacinação voltada para a idade que cresce rapidamente. O banco de dados extraordinário de Clalit tornou possível projetar um estudo que abordou esses desafios de uma forma que fornece uma enorme confiança nas inferências que emergem do estudo. "

A pesquisa foi apoiada em parte pelo recentemente anunciado Ivan e Francesca Berkowitz Family Life Laboratory Collaboration na Harvard Medical School e no Clalit Research Institute. “O fortalecimento da colaboração científica entre Harvard e Clalit possibilitado pela Berkowitz Living Laboratory Collaboration já está dando frutos e nos dando uma amostra do valor dos sistemas de saúde instrumentados para pesquisa”, disse o professor Isaac Kohane, presidente do Departamento de Biomedicina Informática na Harvard Medical School e codiretor da Colaboração do Laboratório de Vida Familiar Ivan e Francesca Berkowitz junto com o Professor Balicer. “Israel oferece um ambiente único para estudar a vacina e seus efeitos, e este estudo é um excelente exemplo do que pode ser alcançado por meio de colaborações científicas tão próximas”.

A pesquisa foi conduzida pelo Dr. Noam Barda, Dr. Noa Dagan, Yair Ben-Shlomo, Dr. Eldad Kepten, Dr. Jacob Waxman, Reut Ohana e Prof. Ran Balicer do Clalit Research Institute, Dr. Doron Netzer do Clalit Serviços de Saúde, bem como o Prof. Miguel Hernán e o Prof. Marc Lipsitch da Escola de Saúde Pública de Harvard TH Chan, o Professor Isaac Kohane do Departamento de Informática Biomédica da Harvard Medical School e o Professor Ben Reis do Boston Children's Hospital e Harvard Medical School.

Financiado por Ivan e Francesca Berkowitz Family Living Laboratory Collaboration na Harvard Medical School e Clalit Research Institute.