Grande secreção oral purulenta associada a Candida dubliniensis

Introdução

O estudo apresenta o caso de um menino de 14 anos com síndrome de Down, que há seis anos sofre de grande secreção oral purulenta, clinicamente evidente ao acordar.

Vários estudos demonstraram a presença de uma microbiota habitual e com Candida ssp. Durante todo esse tempo, a condição foi refratária aos tratamentos convencionais antimicrobianos e antifúngicos.

A mucosa dos lábios e da língua mostra lesões papilomatosas compatíveis com as observadas na síndrome de Cowden.

O material de descarga foi estudado e Candida dubliniensis diagnosticada por tipagem, determinando também a sensibilidade ao voriconazol com o método de susceptibilidade aos antifúngicos.

O objetivo é destacar a presença de material purulento de origem fúngica e a importância da tipagem antifúngica e da susceptibilidade aos sintomas de resistência ao fluconazol.

Relato de caso

O caso corresponde a um menino de 14 anos, com síndrome de Down, que é encaminhado para consulta, com evolução de seis anos, após receber diferentes terapias sem sucesso.

A criança apresentou secreção purulenta, muito perceptível pela manhã ao acordar, saindo pela boca pelo canto, derramando na pele do rosto e no travesseiro (fig. 1).

Os diferentes estudos microbiológicos e micológicos realizados durante os seis anos da doença, relataram: microbiota normal e com presença de Candida ssp. Com esse diagnóstico, ele recebeu grandes doses de antibióticos e antifúngicos por longos períodos sem sucesso. Enxaguatórios bucais de diferentes características também foram prescritos sem resposta.

Ele é celíaco e diabético, não há outras alterações a destacar, além das características de sua doença de base.

A característica da mucosa labial e lingual é marcante, apresentando uma superfície irregular com aspecto papilomatoso, deixando sulcos profundos entre as elevações, principalmente no lábio inferior (fig. 2).

Embora, como se sabe, a estrutura anatômica da boca nessa síndrome apresente características diferenciadas, a mãe afirma que esse aspecto da mucosa coincide com o aparecimento da secreção purulenta noturna. Ele também associa a origem do quadro ao tempo de sua internação para a cirurgia do cisto dentígero. Há uma forte coincidência clínica com as lesões da mucosa vistas na síndrome de Cowden.

São indicadas biópsias de lábio e língua, com coloração de H-E e PAS, cujo laudo patológico indica: Hiperplasia Epitelial Inflamatória associada a Candidíase Crônica.

Tiróide, aparelho digestivo e pele foram estudados ao mesmo tempo para descartar lesões associadas à Síndrome de Cowden, não encontrando evidências de doença.

Para investigar geneticamente se o paciente era portador da Síndrome de Cowden, é solicitado estudo molecular por sequenciamento e microarray do gene PTEN, extração de DNA de sangue periférico, amplificação por PCR com primers específicos para cada axônio e purificação. A análise da sequência dos produtos amplificados de cada exon foi realizada com o analisador genético ABI PRIM 310. O resultado reporta que não foram observadas alterações nos exons 5,6,7,8, WILD TYPE.

Tentando identificar a fonte original que produziu a descarga, solicitou-se análises clínicas, tomografia computadorizada, ressonância magnética nuclear do crânio, pescoço e tórax, radiografia panorâmica, ecografia das glândulas salivares e exame otorrinolaringológico, resultando todos os exames sem particularidades de importância ao caso.

É indicado um perfil imunológico que informa que embora algumas alterações imunológicas sejam observadas, todas elas não são significativas. APECED (poliendocrinopatia autoimune-candidíase-distrofia ectodérmica) está excluída. Os níveis de hormônio da paratireóide são normais. A ausência de história familiar de candidíase exclui defeitos no STAT 1.

Embora os estudos microbiológicos anteriores e os atuais fornecidos pela mãe da criança tenham sido realizados em laboratórios confiáveis, optou-se por examinar a criança no momento de acordar e coletar novamente o material da alta hospitalar.

A amostra obtida consistia em uma secreção purulenta e foi processada no Laboratório de Diagnóstico do Departamento de Microbiologia e Parasitologia da Faculdade de Odontologia da Universidade de Buenos Aires.

Exames diretos foram feitos a partir da amostra usando coloração de Gram e Giemsa. A observação microscópica revelou poucos bacilos Gram negativos, diplococos Gram positivos e um número regular de células de levedura com pseudomicélios. Uma resposta inflamatória positiva foi observada com mais de 5 neutrófilos polimorfonucleares por campo. 100 µl da amostra foram semeados por dispersão com uma espátula Drigalski nos seguintes meios de cultura: Levine; CLDE; BHI; CHROMagar Candida® (CA) e incubado em condições aeróbias a 37ºC por 48 horas. Além disso, a amostra foi semeada em meio Lacquered Blood Agar sob condições anaeróbias a 37ºC por 7 dias. As colônias de células de levedura foram recuperadas exclusivamente de todos os meios de cultura.

No meio CA, foram isoladas 105 UFC/mL de colônias verdes de Candida spp. Métodos fenotípicos e micromorfológicos foram usados ​​para tipagem. As microculturas foram feitas em Ágar Leite da colônia isolada e a formação de tubo germinativo foi observada após 3 horas de incubação a 37°C e a presença de pseudo-hifas e clamidoconídios após 48 horas a 28°C. Para a diferenciação entre as espécies Candida albicans e Candida dubliniensis, a cepa foi semeada em Agar Staib (AS) a 30ºC por 4 dias e em Ágar Glucose Sabouraud (ASG) a 45ºC por 48 horas. No meio AS, foi observada a presença de pseudo-hifas e clamidoconídios e nenhum desenvolvimento foi obtido no ASG.

O método de difusão em disco de acordo com o documento M44-A2 do CLSI foi usado para avaliar a susceptibilidade antifúngica aos medicamentos fluconazol e voriconazol.

De acordo com os testes realizados, a cepa estudada foi fenotipada como Candida dubliniensis, que era suscetível ao voriconazol e resistente ao fluconazol.

Discussão

Ao mesmo tempo em que a origem da descarga estava sendo investigada, a Papilomatose Oral na Flórida foi descartada. Eversole descreve um caso de POF associado à síndrome de Down¹. A anatomia patológica foi negativa.

A síndrome de Cowden é uma doença autossômica dominante caracterizada por múltiplos tumores hamartomatosos de origem ectodérmica, mesodérmica e endodérmica. O distúrbio é devido a mutações no gene PTEN. O estudo genético também foi negativo. Torre e Cruces publicam um caso de Síndrome de Cowden e Síndrome de Down².

A continuidade e resistência à terapia da secreção purulenta foi surpreendente. No caso de uma criança com síndrome de Down, a primeira linha de defesa contra bactérias e vírus, ou seja, a imunidade inata, está claramente alterada qualitativa e quantitativamente. O número de células NK é frequentemente diminuído e a fagocitose e quimiotaxia de células polimorfonucleares e monócitos são reduzidas, reduzindo assim a capacidade de matar patógenos diretamente.

A segunda linha de defesa, a imunidade adaptativa mediada por células T, também costuma estar prejudicada na síndrome de Down. Há produção reduzida em células T DC4 e CD8 e um nível mais baixo de citotoxicidade necessária para lidar com patógenos. Há uma redução nos linfócitos B e, embora os níveis de imunoglobulina não possam estar diminuídos, a citotoxicidade dependente de anticorpos, mas mediada por células NK, está diminuída^3,4,5.

As crianças com síndrome de Down também apresentam uma alteração cromossômica que afeta a estrutura anatômica da boca, condicionando uma maior capacidade de Candida de se aderir à mucosa afetada. Esses fatos tornam as crianças portadoras dessa síndrome grandes "portadoras" de leveduras, predispondo-as à candidíase oral e outras infecções³.

Embora Candida albicans tenha sido o agente mais frequente na candidíase orofaríngea em pacientes imunossuprimidos, nos últimos anos sua prevalência tem diminuído, favorecendo outras espécies como C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei e, desde 1996, a nova espécie denominada C. dubliniensis.

Em geral, essas leveduras são consideradas a microbiota normal da cavidade oral humana. Portanto, uma competição será estabelecida entre C. albicans e C. dubliniensis⁸_.

O uso prolongado de antifúngicos pode eliminar a competição de C. dubliniensis com outros fungos (principalmente C. albicans) e aumentar o risco de candidose orofaríngea⁹. Devido à grande semelhança com C. albicans, é possível que haja uma subnotificação dos casos prevalentes.

Em alguns estudos, a candidose por C. dubliniensis foi associada a outros fatores, como histórico de uso de drogas intravenosas, doenças debilitantes subjacentes que foram tratadas anteriormente (um período de não mais de 9 meses) com fluconazol, pacientes HIV negativos, mas com doenças debilitantes de fundo, como diabetes descompensado e uso de drogas imunossupressoras¹⁰.

É descrita infecção intra-hospitalar por Candida dubliniensis, o que não permite descartar que, neste caso, tenha começado quando o paciente foi operado de sua lesão no palato, como alegou sua mãe¹².

No caso apresentado, as dobras papilomatosas causadas pela ação da infecção fúngica crônica constituíram o reservatório ideal para manter a infecção ativa por tantos anos (Fig. 3).

O voriconazol, a droga de escolha neste caso, junto com o posaconazol e o ravuconazol são derivados triazólicos fluorados chamados “azóis de segunda geração”, assim como o fluconazol e o itraconazol.

Como todos os azólicos, os derivados triazólicos exercem sua atividade por meio da inibição de algumas das muitas etapas que levam à síntese de ergosterol e outros esteróis. Esses compostos são componentes estruturais fundamentais da membrana fúngica e cada um deles tem funções específicas. É importante monitorar os possíveis efeitos colaterais da droga.

Foi iniciado tratamento com voriconazol comprimidos de 200 mg, dois ao dia durante quatro meses, obtendo-se reversão dos sintomas, desaparecimento do corrimento e melhora do aspecto clínico da mucosa (fig. 4). Foi realizado um controle sorológico clínico para controlar os possíveis efeitos colaterais da droga, que felizmente não ocorreram.