A disfunção sexual é um sintoma frequente do transtorno depressivo maior (TDM), e um efeito secundário do tratamento com antidepressivos serotoninérgicos, como inibidores seletivos da recapitação de serotonina (ISRS) e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN).

O tratamento antidepressivo pode melhorar a disfunção sexual, já que o funcionamento sexual pode melhorar à medida que melhoram os sintomas depressivos. No entanto, a disfunção sexual emergente do tratamento (DSET) é um efeito secundário comum da terapia antidepressiva serotoninérgica, com uma prevalência estimada entre 4% e 73%.

Os ISRS e os IRSN alteram as três fases do ciclo de resposta sexual (desejo, excitação e orgasmo), podendo reduzir a autoestima e a qualidade de vida e afetando as relações. O TDM é uma doença recorrente e crônica que requer tratamento a longo prazo. Os pacientes tratados adequadamente que experimentam DSET podem não mencionar esses efeitos ao médico, o que pode levar ao não cumprimento ou a interrupção total do tratamento.

As estratégias de manejo para aliviar a DSET incluem mudanças de dose ou de antidepressivo, intervalo de medicamentos e terapias complementares para melhorar os sintomas. Mudar para um antidepressivo diferente é comum em pacientes não respondedores ao tratamento; mas faltam estudos que avaliam a mudança em pacientes cujos sintomas são tratados adequadamente. 

A vortioxetina é um antidepressivo multimodal para o tratamento de TDM. Combina dois modos de ação: modulação direta da atividade do receptor 5-HT e inibição da recaptação de serotonina.

Durante o seu desenvolvimento, foram realizados ensaios controlados randomizados (ECRs) em adultos com TDM que avaliaram prospectivamente a DSET utilizando a Escala de Experiências Sexuais de Arizona (ASEX).  Doses mais baixas de vortioxetina teriam incidências de DSET similares aos do placebo.

Para avaliar os efeitos da mudança direta a vortioxetina em pacientes com TDM e DSET atribuída ao tratamento atual com ISRS (citalopram, sertralina ou paroxetina), mas com sintomas depressivos bem tratados, se realizou um ensaio comparativo de vortioxetina vs. Escitalopram (um ISRS).

As análises primárias mostraram que a vortioxetina foi superior ao escitalopram em melhorar a disfunção sexual induzida por ISRS segundo a avaliação do Questionário de Mudanças no Funcionamento Sexual-14 (CSF1-14), mantendo a eficácia antidepressiva em adultos om TDM.

Por isso, Jacobsen e colaboradores (2023) realizaram um estudo para proporcionar características descritivas e análises de DSET, eficácia antidepressiva, e tolerabilidade como resultado da mudança direta em adultos com TDM bem tratado, mas com disfunção sexual induzida por ISRS, da monoterapia com ISRS a monoterapia com vortioxetina ou escitalopram.

As análises pré-especificadas incluíram a análise de itens individuais do CSFQ-14 para os grupos de escitalopram ou vortioxetina, e as análises post hoc da medição das pontuações totais do CSFQ-14 para ambos os grupos. Foram realizadas análises adicionais para determinar a influência de fatores como idade, duração da terapia prévia com ISRS, tratamento prévio para TDM, número de episódios depressivos maiores (EDM) anteriores e qualquer evento traumático infantil na pontuação total de CSFQ-14 depois do tratamento com vortioxetina ou escitalopram.

A eficácia de ambos os fármacos foi comparada com a dos ISRS prévia à mudança contra os sintomas depressivos. Finalmente, foram analisados os eventos adversos emergente do tratamento. 

Uma comparação direta de 8 semanas, multicêntrica, randomizada, duplo-cega, de grupos paralelos e de dose flexível de vortioxetina e escitalopram foi realizada em pacientes do sexo masculino e feminino com TDM bem tratado que apresentavam DSET induzida por ISRS.

Pacientes que receberam anteriormente citalopram, sertralina ou paroxetina por pelo menos 8 semanas foram elegíveis para mudança para vortioxetina ou escitalopram. O objetivo foi avaliar a melhora na disfunção sexual induzida por ISRS em participantes que mudaram para vortioxetina vs. escitalopram conforme avaliado pelo CSFQ-14.

Os participantes elegíveis apresentavam sintomas depressivos estáveis, eram sexualmente ativos antes do início do uso atual de EDM e/ou ISRS; e estavam apresentando DSET atribuído ao seu tratamento atual com ISRS de acordo com o julgamento do investigador.

No estudo clínico, os participantes foram designados aleatoriamente para receber 10 mg diários de escitalopram ou vortioxetina durante a primeira semana, com a dose titulada para 20 mg durante a segunda semana. Após a segunda semana, foi permitida dosagem flexível (10/20 mg).

O funcionamento sexual foi avaliado em cada visita clínica usando o CSFQ-14. Os escores totais possíveis variaram de 14 a 70, com escores mais baixos indicando piora/pobreza do funcionamento sexual.

Os resultados adicionais incluíram a eficácia antidepressiva com base na Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS) e nas escalas de Gravidade de Impressão Clínica Global [CGI-S] e Melhoria (CGI-I). 15 TEAEs foram avaliados para todos os participantes no início do estudo e no final das semanas 1, 2, 4, 6 e 8.

A análise post-hoc da mudança no CSFQ-14 foi realizada com base na idade, duração do tratamento prévio com ISRS, ISRS prévio, número de Jacobsenanteriores, histórico de tratamento de TDM, histórico de eventos traumáticos em bebês e status de remissão no MADRS (pontuação total ≤10).

O limite de idade das mulheres estava relacionado ao nível hormonal da perimenopausa que poderia afetar a sexualidade, portanto esta coorte foi dividida entre aquelas com menos ou mais de 45 anos de idade. O uso prévio de ISRS foi dividido em dois subgrupos: aqueles que tomam ISRS por ≤1 ano ou >1 ano. O número de EDM anteriores pode influenciar a recorrência e a resposta ao tratamento, por isso os subgrupos foram separados de acordo com o número de ocorrências.

Dos 711 participantes, 447 foram randomizados e 348 (77,9%) completaram o estudo. No total, cinquenta e seis (24,9%) pacientes no grupo da vortioxetina e 43 (19,4%) no grupo do escitalopram descontinuaram o estudo prematuramente devido a TEAEs. No início do estudo, a maioria dos pacientes estava em remissão.

As pontuações médias do CSFQ-14 no início do estudo para vortioxetina e escitalopram foram 36,5 e 36,3, respectivamente, indicando disfunção sexual significativa. Após 2 semanas de tratamento, a maioria dos participantes estava em dose terapêutica de 20 mg (escitalopram, 71,9%; vortioxetina, 65,6%). Não houve diferenças significativas nos dados demográficos ou nas características clínicas entre os dois grupos.

Dos 447 participantes, aproximadamente metade foi pré-tratada com citalopram (n = 235), seguido de sertralina (n = 146) e paroxetina (n = 66). Os escores totais basais do CSFQ-14 e a idade média foram semelhantes nos tratamentos anteriores com ISRS. Mais de 65% indicaram ter de um a três EDMs anteriores, e o restante entre zero e mais de três episódios depressivos maiores anteriores.

Os participantes que trocaram o citalopram tiveram o menor número de EDMs ([média ± desvio padrão (DP)] 1,9 ± 1,65 vs. 2,1 ± 1,37 para a paroxetina e 2,0 ± 1,74 para a sertralina), a pontuação média mais baixa do MADRS (7,6 ± 5,94 vs. 8,9 ± 6,62 e 8,5 ± 6,97 para paroxetina e sertralina, respectivamente) e a menor pontuação média no CGI-S (2,0 ± 0,81 vs. 2,2 ± 0,84 e 2,1 ± 0,83 para paroxetina e sertralina, respectivamente). Em contraste, o subgrupo com paroxetina prévia teve o maior número de EDM anteriores e as pontuações médias mais altas de MADRS e CGI-S.

As distribuições dos subgrupos foram semelhantes quanto à duração do EDM atual, com metade dos pacientes relatando uma duração entre 3 meses e 1 ano e a outra metade mais de 1 ano; a mediana do MDE para todos os subgrupos foi de 53 semanas. Desses, 40% dos participantes indicaram ter tido eventos traumáticos na infância, com maior incidência no grupo do citalopram.

Os participantes que mudaram para a vortioxetina tiveram melhorias significativamente maiores nas pontuações totais e individuais do CSFQ-14 ao longo de 8 semanas de tratamento do que aqueles que mudaram para o escitalopram.

Em análises post hoc, foram observadas melhorias na função sexual tanto com a vortioxetina quanto com o escitalopram, independentemente do ISRS anterior. Os subgrupos citalopram/vortioxetina e sertralina/vortioxetina apresentaram maior melhora na função sexual geral do que os participantes tratados com citalopram/escitalopram ou sertralina/escitalopram, respectivamente.

Foram observadas melhorias na função sexual a partir da 2ª semana e continuaram a aumentar naqueles tratados com vortioxetina, mas aqueles tratados com escitalopram pareceram experimentar um platô.

Após 8 semanas de tratamento, em geral, as maiores melhorias no funcionamento sexual foram observadas no grupo citalopram/vortioxetina para os homens, enquanto as maiores melhorias para as mulheres foram observadas no grupo sertralina/vortioxetina.

A análise post-hoc no subgrupo feminino revelou que a melhora na função sexual foi maior no grupo da vortioxetina, independentemente da idade. Em mulheres ≤45 anos de idade, a melhora no grupo vortioxetina vs. o escitalopram também foi estatisticamente significativo.

No subgrupo de participantes com ≤1 ano de tratamento prévio com ISRS, a melhora na função sexual foi semelhante tanto para a vortioxetina quanto para o escitalopram. No subgrupo com >1 ano de tratamento prévio, a melhora naqueles tratados com o primeiro fármaco foi significativamente maior. Naqueles sem história de EDM anterior (primeiro episódio), a melhora na sexualidade foi semelhante para a ambos os fármacos, e foi maior do que para os outros dois grupos (1–3, >3 EDM).

No subgrupo de ≥3 EDMs, a melhora no grupo do escitalopram foi maior, mas não significativa, e nos participantes com histórico de 1 a 3 episódios depressivos maiores, as melhorias no grupo da vortioxetina foram significativamente maiores.

Os participantes com tratamento prévio com ISRS para EDM tiveram melhorias significativamente maiores com a vortioxetina do que com o escitalopram. Aqueles que receberam “outras terapias (incluindo IRSNs)” tiveram melhorias maiores com a vortioxetina, mas o número para este subgrupo foi baixo. Embora tenha havido maior melhora no grupo com eventos traumáticos na infância tratado com vortioxetina vs. escitalopram, as diferenças não foram significativas.

Os participantes que entraram no estudo foram bem tratados para seus sintomas depressivos e geralmente apresentavam pontuações MADRS e CGI-S baixas no início. Aqueles que mudaram para vortioxetina e escitalopram mantiveram a eficácia antidepressiva alcançada com seus ISRS anteriores, conforme medido por essas escalas.

As maiores reduções médias nas pontuações totais do MADRS foram observadas nos participantes que mudaram de sertralina, e as menores nos subgrupos anteriores de paroxetina. As pontuações do CGI-I na semana 8 foram semelhantes entre as coortes de tratamento analisadas. No início do estudo, a maioria dos participantes estava em remissão. O subgrupo paroxetina teve uma percentagem menor de participantes em remissão na semana 8.

As taxas de remissão em todos os subgrupos foram semelhantes durante o período de tratamento de 8 semanas. Na última semana, não houve diferenças significativas na porcentagem de remetentes de TDM entre vortioxetina e escitalopram, independentemente do antidepressivo anterior. Estes dados sugerirajm que ambos os fármacos nas doses administradas foram adequados para manter a remissão durante pelo menos um período de 8 semanas nos participantes que mudaram do tratamento com ISRS.

Tanto o escitalopram quanto a vortioxetina foram bem tolerados, com baixas taxas de descontinuação devido a TEAEs (6,3% e 9,4%, respectivamente). Os TEAEs mais comuns no grupo de tratamento com o segundo foram náusea, dor de cabeça, tontura e prurido generalizado. O tratamento prévio com ISRS não pareceu influenciar a incidência global ou a gravidade dos TEAE, exceto náuseas, com maior incidência no grupo da vortioxetina.

Os indivíduos com TDM cujos sintomas de depressão são tratados adequadamente com ISRS podem experimentar DSET. Jacobsen e colaboladores (2023) proporcionaram informação relevante sobre a tolerabilidade e eficácia da mudança dos ISRS citalopram, sertralina ou paroxetina à vortioxetina ou escitalopram. Considerando que as taxas de DSET variam segundo o tratamento antidepressivo, foi investigado se o ISRS teve um efeito na DSET pós-mudança e na eficácia com vortioxetina ou escitalopram.

Independentemente do ISRS prévio, ambos os grupos de tratamento mostraram manutenção ou melhora na função sexual depois da mudança direta. Aqueles que mudaram de sertralina à vortioxetina mostraram maiores melhores nas pontuações totais do CSFQ-14 que os que mudaram para o escitalopram. Não houve diferenças significativas para os que mudaram de paroxetina ou citalopram.

Foi investigado se o ISRS antes da mudança imediata afetaria a resposta DSET posterior a mudança de maneira diferente entre os sexos. Embora tenha ocorrido alguma diferença observada entre homens e mulheres na mudança desde o início da função CSFQ-14, o pequeno número de participantes em cada subgrupo limitou a interpretação dos achados. Também fora avaliado se as características dos participantes precediam a melhora em DSET depois da mudança a vortioxetina vs. escitalopram.

A idade e o sexo dos participantes (≤ 45 anos, mulher), ao menos 1 ano de tratamento prévio com ISRS, um a três EDM prévios, e tratamento prévio com sertralina, outros ISRS ou terapias sem ISRS foram todos fatores que pareceram correlacionar-se com as melhoras mediadas por vortioxetina no funcionamento sexual. Embora a diferença pelo efeito do tratamento na pontuação CSFQ foi estatisticamente significativa para cada um dos subgrupos, os tamanhos da amostra variaram dificultando as comparações.

Os participantes que mudaram diretamente de citalopram, sertralina ou paroxetina para escitalopram ou vortioxetina mantiveram a eficácia antidepressiva. Nos participantes que trocaram o citalopram, foram observadas maiores melhorias nas pontuações totais do MADRS com vortioxetina versus vortioxetina. escitalopram. Na subpopulação que mudou de paroxetina ou sertralina, apenas foram observadas diferenças modestas entre os grupos de tratamento.

Os resultados demonstraram que em adultos com TDM bem tratado e disfunção sexual associada a ISRS, a mudança abrupta para vortioxetina uma vez ao dia foi uma abordagem segura e viável para melhorar a função sexual, mantendo a eficácia do antidepressivo. Embora a mudança direta para o fármaco tenha sido bem tolerada na maioria dos indivíduos, foi motivo para a descontinuação em alguns. Taxas mais altas de náusea foram observadas, e esse efeito persistiu durante todo o período de tratamento.

Embora a incidência de TEAEs tenha sido comparável entre os grupos de tratamento, náuseas, tonturas e prurido foram mais comuns no grupo da vortioxetina. Contudo, na prática, o risco e a gravidade destes sintomas podem ser considerados razoáveis, especialmente quando se muda para agentes que podem melhorar a DSET.

Podem ser consideradas estratégias adicionais para mitigar o risco de descontinuação do tratamento relacionado com náuseas, tais como iniciar vortioxetina numa dose mais baixa (evitando a descontinuação abrupta do ISRS anterior) e/ou aumentar a dose desde o início durante um período de tempo mais longo. em vez de em apenas 1 semana.

Embora exista uma relação entre DSET e altas doses de vortioxetina, a maioria dos indivíduos permaneceu com 20 mg. Portanto, existem muitas opções para tratar náuseas e disfunções sexuais associadas ao tratamento.

A interpretação destes resultados foi limitada pela natureza do desenho do estudo, limitando a capacidade de detectar diferenças estatisticamente significativas. O estudo não foi desenvolvido para realizar análises de subgrupos dos desfechos primários ou de eficácia.