Introdução

Entre 2008 e 2012, o número de medicamentos com potencial para interagir com a toranja e causar efeitos adversos graves aumentaram de 17 para 43, o que representa uma taxa média de aumento de mais de 6 medicamentos/ano. Este aumento deve-se à introdução de novas entidades e formulações químicas.

David e colaboradores (2013) concentraram-se na toranja porque é a mais amplamente examinada, mas existem outras frutas cítricas que podem ter consequências semelhantes. Está comprovado que a fruta e alguns outros sucos cítricos atuam por um mecanismo adicional para causar uma diminuição na concentração sistêmica de certos medicamentos, ao inibir o transportador de medicamentos.

Quais são os conceitos científicos chave das interações entre a toranja e os medicamentos?

As ações dos medicamentos ocorrem através de vários mecanismos biológicos. O mais importante é o seu metabolismo, que envolve a oxidação por enzimas pertencentes à superfamília do citocromo P450(CPY3A4), que é particularmente essencial porque está envolvido na bioinativação de quase 50% dos medicamentos. A enzima é encontrada nas células epiteliais (enterócitos) que revestem o intestino delgado e o cólon, e nas células do parênquima hepático (hepatócitos).

Consequentemente, os medicamentos administrados por via oral podem ser metabolizados duas vezes antes de atingirem a circulação sistêmica. Assim, a porcentagem de fármacos absorvidos inalterados (biodisponibilidade oral) pode ser acentuadamente atenuada.

Por exemplo, a biodisponibilidade oral do medicamento anti-hipertensivo felodipina é normalmente reduzida para 15% da dose oral. Em outras palavras, a felodipina tem baixa biodisponibilidade inata. Por esta razão, durante a exposição sistémica existe um risco aumentado de sobredosagem com a ingestão de toranja, como resultado da diminuição da atividade do CYP3A4, principalmente no intestino delgado (em vez do fígado).

Os produtos químicos envolvidos nesta interação com a toranja são as furanocumarinas. Esses compostos são metabolizados em intermediários reativos pelo CYP3A4, ligando-se covalentemente ao sítio ativo da enzima, causando inativação irreversível (mecanismo baseado na inibição).

Consequentemente, a atividade do CYP3A4 no intestino delgado deteriora-se até que a síntese de novo devolva a enzima ao seu nível anterior. Este mecanismo explica os importantes efeitos clínicos na farmacocinética do medicamento, especificamente o seu pico de concentração plasmática (Cmax) e a concentração plasmática de um medicamento durante um intervalo de tempo definido (AUC: área sob a curva). Estes parâmetros-chave da biodisponibilidade oral aumentam enquanto a semi-vida de eliminação sistémica permanece inalterada. A farmacocinética dos medicamentos administrados por via intravenosa não muda.

Como esses produtos químicos são inatos à toranja, todas as formas da fruta (suco espremido na hora, concentrado congelado e fruta inteira) têm o potencial de reduzir a atividade do CYP3A4.

Uma toranja inteira ou 200 ml de seu suco é suficiente para causar clinicamente um aumento significativo na concentração sistêmica do medicamento e seus subsequentes efeitos adversos.

Laranjas Sevilha (frequentemente usadas em geleias), limões e toranjas também produzem essa interação. Variedades de laranja doce, como laranja de umbigo (laranja de umbigo) ou laranja de valência, não contêm furanocumarinas e não produzem essa interação.

O que determina quais são os medicamentos afetados?

A interação entre o medicamento e a toranja é específica do fármaco e não é um efeito de classe.

Os medicamentos afetados têm 3 características essenciais: são administrados por via oral, têm biodisponibilidade oral intrinsecamente muito baixa (<10%) a intermediária (>30%-70%) e são metabolizados pelo CYP3A4.

Esses critérios podem muitas vezes ser encontrados na monografia do produto ou na bula (em “Farmacologia Clínica”), especialmente para medicamentos recentemente comercializados, permitindo prever a possibilidade de uma interação. Em princípio, isso ajudaria os profissionais na formulação de estratégias de gestão adequadas, sem expor os pacientes a riscos potencialmente prejudiciais.

O que determina o significado clínico da interação?

O significado clínico de qualquer interação específica depende da gravidade da toxicidade dos medicamentos relacionada à dose e do grau em que a concentração sistêmica do medicamento aumenta. Este último depende de múltiplos fatores, incluindo a biodisponibilidade oral inata do medicamento em interação, as circunstâncias sob as quais a toranja ou outras frutas cítricas são consumidas e a vulnerabilidade do paciente à interação.

Quanto menor for a biodisponibilidade oral inata do medicamento, maior será o aumento potencial na concentração sistêmica do medicamento.

Os medicamentos que interagem com a toranja podem ser separados em 4 categorias absolutas de biodisponibilidade: muito baixa (<10%), baixa (10%–30%), intermediária (>30%–70%) e alta (>70%).

Os medicamentos com biodisponibilidade muito baixa são aqueles com maior probabilidade de interagir com a toranja, de modo que a sua farmacocinética é substancialmente alterada (ou seja, como se muitas doses do medicamento fossem tomadas isoladamente). Em contraste, os medicamentos com elevada biodisponibilidade apresentam um aumento clinicamente insignificante na concentração sistémica do medicamento.

Circunstâncias do consumo de toranja

Embora alguns estudos farmacocinéticos tenham testado uma quantidade de toranja superior à normalmente envolvida na determinação do efeito máximo, isto não deve ser interpretado como significando que um efeito farmacocinético significativo só ocorrerá se o nível de consumo de toranja for elevado.

Na verdade, uma única quantidade típica (200 a 250 ml de suco ou uma toranja inteira) tem potência suficiente para causar uma interação farmacocinética relevante.

Por exemplo, a felodipina combinada com uma tal quantidade teve uma concentração sistêmica média do medicamento que foi 3 vezes superior à observada com a ingestão de água. Com o dobro da quantidade de toranja, houve apenas um aumento modesto na concentração, mostrando que a ação farmacocinética é quase máxima.

A interação já havia ocorrido com o consumo da unidade de toranja. Com a ingestão repetida (250 ml de suco, 3 vezes/dia durante 6 dias), a dose única de felodipino aumentou para 5 vezes a concentração sistêmica observada com água, sugerindo que o consumo frequente aumentou o efeito farmacocinético, em vez de apenas a quantidade.

O intervalo entre a ingestão de toranja e a administração do medicamento em interação tem algum efeito na farmacocinética. Por exemplo, um único copo (200 mL) de suco de toranja ingerido 4 horas antes do pico de interação farmacocinética da felodipina. Depois disso, um intervalo mais longo entre a ingestão das 2 substâncias diminuiu lentamente o tamanho do efeito. O intervalo de 10 horas produziu um efeito de 50% do máximo, e um intervalo de 24 horas produziu um efeito de 25%. o máximo.

Assim, uma quantidade modesta de uma única toranja pode ter uma ação suficientemente duradoura para afetar os medicamentos que interagem, administrada uma vez ao dia, em qualquer momento durante o intervalo de dosagem. Por outro lado, a ingestão repetida de toranja (200 ml de suco, 3 vezes/dia durante 7 dias) dobrou o tamanho da interação em 24 horas, consistente com uma ação inibitória cumulativa.

Teoricamente, é possível que o processamento em lote, o tipo (toranja branca ou rosa) e as condições de armazenamento da toranja possam influenciar o tamanho da interação. No entanto, até onde sabemos, esses aspectos não foram estudados sistematicamente.

Vulnerabilidade do paciente

A vulnerabilidade do paciente a esta interação farmacocinética varia acentuadamente. Por exemplo, as concentrações sistémicas individuais de felodipina com uma porção de sumo de toranja (250 ml) variaram entre 0 e 8 vezes as observadas com água.

Uma biópsia do intestino delgado mostrou que níveis mais elevados de CYP3A4 antes da ingestão de sumo de toranja resultaram numa diminuição mais pronunciada das enzimas e num maior aumento na biodisponibilidade oral do medicamento após o seu consumo. Consequentemente, os pacientes com níveis elevados de CYP3A4 no intestino delgado parecem ter um risco aumentado para esta interação. Não é prático determinar rotineiramente o conteúdo da enzima dos enterócitos na prática clínica.

No entanto, pacientes com níveis intestinais significativos de CYP3A4 podem necessitar de uma dose mais elevada de um medicamento que interage com a toranja para atingir uma concentração sistêmica adequada. Assim, este é um meio possível de identificar pacientes de maior risco, antes da exposição a uma interação com medicamentos normalmente titulados para um efeito terapêutico.

Apesar do conhecimento atual de pesquisas de ensaios clínicos bem conduzidas, permanece a questão-chave sobre a frequência com que os efeitos adversos desta interação ocorrem na prática clínica de rotina. Como é provável que a combinação de múltiplos fatores seja necessária para alcançar um aumento acentuado na concentração sistémica do medicamento, é razoável afirmar que a simples exposição a qualquer combinação interativa não seria suficiente para causar uma mudança significativa na avaliação clínica, em resposta a todos os medicamentos, se não na maioria dos casos. No entanto, importantes eventos de substâncias tóxicas foram documentados devido a interações medicamentosas com toranja.

Estes relatos de casos citaram uniformemente a circunstância de um paciente cuja dose terapêutica de um medicamento suscetível foi estabilizada e que subsequentemente apresentou toxicidade grave ocorrendo após vários dias de ingestão simultânea do medicamento e toranja em quantidades normais ou elevadas. Mas qual é a magnitude do problema de tais interações?

A menos que os profissionais de saúde estejam cientes da possibilidade de que o evento adverso que o paciente está enfrentando possa ter origem na recente adição de toranja à dieta, é muito improvável que o investiguem. Assim, os autores sustentaRAm que ainda falta conhecimento sobre esta interação nos cuidados de saúde na comunidade em geral.

Consequentemente, os dados atuais não são suficientes para fornecer um valor absoluto ou mesmo o número aproximado que representa a incidência real de interações toranja-medicamentos na prática clínica. No entanto, existem certas situações em que é mais previsível que esta interação produza efeitos clínicos, particularmente resultados adversos.

Quem tem maior risco de interações entre a toranja e os medicamentos?

Embora a vulnerabilidade dos pacientes seja em grande parte desconhecida, as pessoas com mais de 45 anos de idade são os principais compradores de toranja e recebem o maior número de prescrições de medicamentos.

Devido ao tamanho desta população, é provável uma exposição substancial a esta interação. Também foi demonstrada em pacientes com mais de 70 anos de idade. Por outro lado, os idosos podem ter maior capacidade de compensar concentrações sistêmicas excessivas de medicamentos.

Por exemplo, a felodipina (que normalmente reduz a pressão arterial) não causa um aumento compensatório na frequência cardíaca em idosos quando tomado com toranja, mas causa um aumento compensatório na frequência cardíaca em adultos mais velhos quando tomado com toranja, mas causa em jovens e pessoas de meia-idade, provavelmente devido à sensibilidade atenuada dos barorreceptores associados à idade.

Quais são os exemplos de interações importantes entre a toranja e medicamentos?

Exemplos selecionados para ilustrar alterações farmacocinéticas documentadas que apresentam resultados clínicos graves são: torsade de pointes, rabdomiólise, nefrotoxicidade e câncer de mama.

> Torsades de pointes

Torsade de pointes e risco de morte súbita podem ocorrer com prolongamento excessivo do intervalo QT corrigido. O agente antiarrítmico amiodarona apresentou Cmax média com suco de toranja (300 ml às 0, 3 e 9 horas após a administração do medicamento) correspondente a 180% daquela observada com água; As AUCs foram 150% das AUCs com água. Também foi relatado que a combinação prolonga acentuadamente o intervalo QT corrigido e, na prática clínica, causa arritmias ventriculares, incluindo torsades de pointes.

A dronedarona, o análogo químico da amiodarona, foi associada a arritmia ventricular, parada cardíaca e torsade de pointes na prática clínica. O fármaco associado com sumo de toranja (300 ml, 3 vezes/dia) resultou numa concentração sistémica 300% superior à de um controlo. Torsade de pointes também pode ocorrer com certos agentes anticancerígenos.

O inibidor da tirosina quinase nilotinib apresentou uma Cmax média com um único copo de sumo de toranja (480 mL) que foi de 160% da Cmax tomada com água e uma AUC que foi de 129% da AUC com água. O sunitinibe, outro fármaco da mesma classe, apresentou biodisponibilidade média com o consumo de toranja (200 ml, 3 vezes/dia por 3 dias) de 111% da biodisponibilidade sem ter consumido toranja. Embora a interação farmacocinética tenha sido mais fraca com o sunitinibe, a gravidade potencial dos efeitos adversos e as preocupações sobre a variabilidade interpaciente ainda justificariam evitar a toranja.

> Rabdomiólise

A rabdomiólise é consequência de danos profundos no tecido muscular esquelético, com liberação de grandes quantidades de proteínas no sangue, como a mioglobina, e insuficiência renal aguda. Em concentrações sistémicas excessivas, as formas ativas de todas as estatinas podem produzir esta toxicidade. A sinvastatina com suco de toranja de grande volume (400 mL, 3 vezes/dia durante 3 dias) apresentou uma AUC de 700% da AUC da água; com uma quantidade mais habitual de sumo (200 ml, uma vez/dia durante 3 dias) a AUC foi de 330% da água.

Rabdomiólise também foi relatada após 10 dias de consumo concomitante de toranja fresca. Lovastatina com suco de toranja em alto nível de ingestão (400 mL, 3 vezes/dia durante 3 dias) causou uma AUC que foi de 500% da AUC da água. A atorvastatina apresentou uma AUC com suco de toranja (250–400 mL, 3 vezes/dia durante 2–4 dias) que variou de 180% a 250% daquela com água.

Rabdomiólise também foi relatada com toranja ingerida em quantidades rotineiras. Portanto, este resultado adverso com certas estatinas pode ocorrer com a ingestão de muito menos toranja do que anteriormente expresso pela Food and Drug Administration dos EUA. No entanto, tomar atorvastatina à noite e beber sumo de toranja pela manhã (300 ml/d de um lote específico preparado pelo Departamento de Citrus da Flórida) resultou em concentrações séricas do medicamento de 119% a 126% daquelas observadas sem consumo de toranja, sem evidência de toxicidade muscular esquelética (por exemplo, creatina fosfoquinase elevada, mialgia).

Por outro lado, a pravastatina não causa interação farmacocinética com a toranja; a rosuvastatina é eliminada inalterada e a fluvastatina é metabolizada por uma enzima (CYP450 2C9) que não é afetada pela toranja. Para reduzir o risco, em vez de substituir a medicação, os autores acreditam ser aconselhável eliminar a ingestão de sumo de toranja.

> Nefrotoxicidade

A nefrotoxicidade pode ocorrer após a ingestão de inibidores da calcineurina, ciclosporina e tacrolimus, que são vitais na prevenção da rejeição de órgãos após o transplante. Ambas as drogas têm uma faixa estreita de concentrações terapêuticas no sangue (ou seja, abaixo da qual não têm eficácia suficiente e acima da qual causam toxicidade).

A ciclosporina com suco de toranja (porção única de 250 ml) produziu uma biodisponibilidade oral média de 162% da água. Em 1 dos 9 pacientes envolvidos neste estudo, a disponibilidade de medicamentos sistêmicos aumentou para 670%. Além disso, um relato de caso mostrou que a concentração de ciclosporina aumentou para 600% com toranja.

A ingestão de tacrolimus após a ingestão de suco de toranja (250 mL, 4 vezes/dia durante 3 dias) resultou em uma concentração sanguínea mínima 1.000% maior, resultando em inibição profunda da calcineurina fosfatase no receptor de transplante de fígado. Por outro lado, a ingestão de tacrolimus após consumir grande quantidade de geleia de toranja na semana anterior causou concentração sanguínea 500% maior da droga e disfunção renal aguda.

> Câncer de mama

Dois grandes estudos epidemiológicos avaliaram o risco de câncer de mama com aumento da biodisponibilidade oral de estrogênios (etinilestradiol e 17-β-estradiol) com suco de toranja.

Inicialmente, a pesquisa encontrou maior risco em mulheres na pós-menopausa que tomavam estrogênio e consumiam um quarto de toranja ou mais/dia, em comparação com mulheres que não comiam a fruta. No entanto, um estudo de acompanhamento envolvendo a mesma população não encontrou tal associação. Portanto, há controvérsia sobre o risco de câncer de mama em mulheres na pós-menopausa que recebem terapia com estrogênio e consomem toranja.

Conclusão A toranja e alguns outras frutas cítricas representam exemplos de alimentos geralmente considerados como saudáveis, mas com o potencial de uma interação farmacocinética que dá lugar a uma maior biodisponibilidade do fármaco oral. A tendência atual de agregar a lista dos fármacos recentemente comercializados que são afetados pela ingestão de toranja, e que possuem efeitos clínicos adversos substanciais requerem conhecimentos mais profundo desta interação e a intenção de aplicar este conhecimento para a segurança e o uso efetivo dos medicamentos na prática em geral.