O tratamento oportuno, eficaz e seguro dos transtornos mentais é um foco fundamental na medicina, devido à sua gravidade, cronicidade e efeitos em múltiplos aspectos biopsicossociais da vida. Médicos, pacientes, familiares e sociedade têm grande interesse na disponibilidade de novas opções terapêuticas com maior eficácia, especificidade e tolerabilidade em comparação com os agentes já disponíveis.

A psicofarmacologia é uma disciplina baseada em sintomas. Os sistemas de classificação de doenças mentais consistem em padrões de sintomas muitas vezes simultâneos e/ou conectados que são elevados à categoria de transtornos quando causam sofrimento ou disfunção e não são devidos aos efeitos de uma substância ou condição médica. Esta classificação não está relacionada com a biologia subjacente dos distúrbios identificados. As comorbidades são comuns e os medicamentos geralmente não funcionam em um número substancial de pessoas e/ou têm efeitos pleiotrópicos inespecíficos, atuando em mais de um distúrbio.

A nomenclatura farmacológica permaneceu obscura, sendo raramente ou incompletamente relacionada aos mecanismos de ação das drogas e os fármacos, na maioria das vezes, atuam em diversas psicopatologias. Por exemplo, os antipsicóticos são aprovados para várias indicações, como esquizofrenia, mania bipolar, depressão bipolar, transtorno depressivo maior (MDD), tiques, autismo, ansiedade, insônia, agitação/agressividade, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) e transtorno de estresse pós-traumático (TEPT). Da mesma forma, os antidepressivos são usados ​​para transtornos depressivos, transtornos de ansiedade, TOC e insônia, entre outras condições.

Ao mesmo tempo, muitas vezes os fármacos não afetam um único sistema biológico, mas têm uma variedade de efeitos biológicos que podem ser dependentes da dose. Um medicamento inicialmente comercializado para um determinado distúrbio pode receber automaticamente um aviso quando se torna uma indicação para outro distúrbio, apesar do fato de que os dados de segurança por trás desse aviso se aplicam a uma classe farmacologicamente diferente de medicamentos e não foram descritos o risco para essa droga. Esse efeito de transição ocorreu, por exemplo, para bloqueadores de receptores de dopamina e agonistas parciais de dopamina em relação ao risco de suicídio, quando receberam aprovação regulatória do FDA para transtornos depressivos maiores, embora os dados relevantes (possivelmente relacionados a medicamentos) em adolescentes e adultos jovens fossem restritos aos tradicionais "antidepressivos". A nomenclatura baseada na neurociência tem sido, até certo ponto, útil na tentativa de refinar a terminologia farmacológica.

No centro da evidência de ponta dos riscos e benefícios de uma nova entidade molecular em psicofarmacologia estão os ensaios clínicos randomizados controlados (RCTs). No entanto, vários obstáculos de design e conduta podem interferir no desenvolvimento de fármacos promissores nos ensaios de fase 1 e 2. Essas falhas podem estar relacionadas à verdadeira ineficácia de uma droga, seu perfil de toxicidade, relações dose-resposta mal compreendidas, fatores do paciente e conhecimento limitado dos mecanismos biológicos subjacentes aos transtornos mentais, impedindo a identificação de subgrupos potencialmente relevantes. Um fator adicional é a resposta crescente ao placebo em vários transtornos mentais, cujas razões não são suficientemente compreendidas.

Os medicamentos aprovados mais recentemente têm como alvo os sistemas de receptores de melatonina, orexina, GABA-A, opioides e N-metil-D-aspartato (NMDA), transportador de monoamina vesicular-2 (VMAT-2) e agonismo inverso dos receptores 5-HT2A. Além disso, há atualmente um renascimento dos psicodélicos, tentando isolar seus efeitos benéficos dos riscos de curto ou longo prazo ou do potencial viciante. No entanto, existe grande preocupação de que muitas das drogas em estudo com novos mecanismos de ação não consigam passar do “vale da morte” da fase 2 e, principalmente, da fase 3 de desenvolvimento.

Por isso, Correll e colaboradores (2023) forneceram uma visão geral dos medicamentos com mecanismos de ação inovadores que estão em ensaios de fase 2 ou 3 para o tratamento de um transtorno mental, destacando os mais promissores (por superioridade sobre o placebo, magnitude do efeito observado, segurança e tolerabilidade).

> Esquizofrenia

Dos 176 estudos que estão na fase 2 ou 3 identificados para o tratamento da esquizofrenia, apenas 12 moléculas testadas em 42 estudos superaram o desempenho do placebo.

Para sintomas totais, um estudo de fase 2 semanas mostrou que KarXT (uma combinação fixa do agonista muscarínico M1/M4 xanomelina mais o cloreto de tróspio anticolinérgico de ação não central), administrado 2 vezes/dia, superou o placebo. Além disso, o fármaco não demonstrou efeitos cardiometabólicos ou efeitos adversos neuromotores, mas com alguns eventos anticolinérgicos moderados e principalmente limitados. Atualmente, o estudo de fase 3 de monoterapia com KarXT versus placebo está em andamento, assim como um estudo de escalonamento de dose de 6 semanas em pacientes com sintomas residuais positivos.

Ulotaront, um agonista do TAAR-1 (traço associado à amina) e do sistema receptor 5-HT1A, superou o placebo em um estudo de fase 2 de 4 semanas em pacientes ≤ 40 anos de idade com esquizofrenia e não mais do que duas hospitalizações anteriores devido a sua exacerbação, sem risco de efeitos adversos neuromotores ou cardiometabólicos relevantes. Ademais, três estudos adicionais controlados por placebo com pacientes ≤65 anos estão em andamento.

A brilaroxazina, um agonista parcial D2, D3, D4, 5-HT1A, 5HT2A e antagonista 5-HT2B, 5-HT6 e 5-HT7, foi superior ao placebo em um estudo de fase 2 de 4 semanas e recentemente iniciou a fase 3. Ademais, dois estudos de Fase 3 para uma nova formulação subcutânea mensal e bimestral de risperidona de ação prolongada, TV-46000, foram concluídos, confirmando a eficácia dessa droga no tratamento agudo e na prevenção de recaídas da esquizofrenia.

O raloxifeno, um modulador do receptor de estrogênio, melhorou a pontuação total da Escala de Síndrome de Positividade e Negatividade (PANSS) e os sintomas gerais em um estudo de fase 3 em mulheres na pós-menopausa com esquizofrenia. No entanto, os resultados são controversos pois outro estudo de fase 3 mostrou eficácia inferior em comparação ao placebo. A melatonina também melhorou os escores totais do PANSS mais do que o placebo em um estudo de fase 2.

Para sintomas positivos (resultado co-primário), um estudo de fase 2 mostrou que o canabidiol superou o placebo após 6 semanas de tratamento. Embora tenha havido uma diferença significativa para a Gravidade da Impressão Clínica Global (ICG-G), o fármaco não foi superior ao placebo em relação ao total de sintomas. O estradiol superou o placebo em sintomas positivos de PANSS após 8 semanas de tratamento em um estudo de fase 2.

Para sintomas negativos, o 5-HT2A agonista/antagonista inverso pimavanserina, aprovado para psicose de Parkinson e sob revisão para psicose de demência, mostrou positividade para o desfecho primário (alteração total na Avaliação de Sintomas Negativos-16 [NSA-16]), mas nenhuma melhora versus placebo no ICG-G e outras escalas de avaliação de sintomas negativos.

A roluperidona, um antagonista dos receptores 5-HT2A e sigma-2, teve sucesso em um estudo de fase 2 para sintomas negativos. No entanto, uma possível complicação dessa droga é que ela foi testada apenas como monoterapia, sem documentação de sua eficácia em sintomas totais e positivos.

Em relação à disfunção cognitiva na esquizofrenia, um ensaio clínico de fase 3 acompanhou um estudo de fase 2 bem-sucedido com BI 425809, um inibidor do transportador-1 de glicina, que superou o placebo na semana 12, mas não na semana 12.

Atualmente, os alvos mais promissores para a esquizofrenia parecem ser o agonismo do receptor muscarínico M1/M4, o agonismo alostérico M4 muscarínico positivo, o agonismo TAAR-1 e o agonismo parcial de dopamina-serotonina/antagonismo de serotonina. Devido a resultados mistos/inconclusivos, permanecem dúvidas sobre o agonismo/antagonismo inverso de 5-HT2A para sintomas psicóticos negativos e residuais, antagonismo de 5-HT2A/sigma-2 para sintomas negativos e inibição do transportador-1 de HT2A. glicina para melhorar a disfunção cognitiva e obter aprovação regulatória.

> Transtorno bipolar

Para o tratamento do transtorno bipolar, apenas seis moléculas testadas em 11 ensaios superaram o placebo nos resultados primários.

Para depressão bipolar, N-acetilcisteína (um precursor da glutationa) associada à aspirina, adicionada ao tratamento usual, superou o placebo em um estudo de fase 2. Além disso, amissulprida não racêmica (SEP4199) foi superior ao placebo em 6 semanas na Escala de Avaliação de Depressão Montgomery – Åsberg (MADRS). O armodafinil adjuvante foi associado a uma redução significativamente maior na pontuação total do Inventário de Sintomas Depressivos (IDS-C) na semana 8 em um estudo de fase 3 vs. placebo, mas dois outros estudos não confirmaram essa superioridade.

D-cicloserina (um antagonista de NMDA) associado à lurasidona superou à lurasidona associada ao placebo após uma infusão inicial de cetamina na redução dos sintomas depressivos em pacientes com transtorno bipolar. Além disso, o infliximabe adjuvante – um inibidor do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) foi superior ao placebo para sintomas depressivos em um estudo de fase 2, mas sem diferença na resposta ao tratamento. A cetamina superou o placebo em um estudo de fase 2 direcionado à ideação suicida.

> Transtorno depressivo maior

No total, 19 moléculas foram testadas em 43 ensaios que superaram o placebo em resultados.

A cariprazina, um agonista parcial D3/D2 da dopamina com atividade antagonista nos receptores 5-HT2B e 5-HT2A, está atualmente sob revisão do FDA como um potencializador no transtorno depressivo maior, após um estudo de fase 3 positivo. A lurasidona, um antagonista 5-HT2A/D2 com antagonismo 5-HT7, foi superior ao placebo em um estudo de fase 3 em indivíduos com TDM e características mistas. A formulação de liberação prolongada (LP) de levomilnaciprano, um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina, superou o placebo em um estudo de fase 3, embora não tenha sido superior à quetiapina associada à antidepressivos em outro estudo. A pimavanserina, um antagonista/agonista inverso de 5-HT2A, teve um desenho de fase 2 positivo como potencializador no transtorno depressivo maior, seguido por um estudo de fase 3 negativo em comparação com o placebo.

Com a aprovação da esketamina intranasal e o uso off-label de cetamina intravenosa ou intranasal para depressão resistente, a psicofarmacologia renovou o foco no desenvolvimento de terapias antidepressivas que modulam o sistema glutamatérgico. Um desses agentes é o AXS-05, uma combinação de dextrometorfano com bupropiona em baixa dose, com antagonismo não competitivo do receptor NMDA, agonismo do receptor sigma-1, antagonismo do receptor nicotínico da acetilcolina e inibição dos transportadores de serotonina, norepinefrina e norepinefrina.

Em dois ensaios de fase 2, o AXS-05 foi superior à bupropiona ou placebo em baixa dose no MADRS na semana 6, levando à aprovação do FDA para TDM. Para o tratamento da depressão resistente, o fármaco atrasou significativamente o tempo de recaída (resultado primário) e diminuiu a taxa de recaída (desfecho secundário) em um estudo de 12 semanas. Outro agente antiglutamatérgico é a esmetadona, um agonista opioide muito fraco, antagonista do receptor NMDA, que está sendo desenvolvido como um agente potencializador na depressão refratária. O estudo de fase 3 está em andamento, com três estudos controlados por placebo de 4 semanas. Uma dose única de rapastinel, um agonista parcial de NMDA, foi superior ao placebo quando administrado em 5 ou 10 mg em um ensaio de fase 2, mas os ensaios de fase 3 foram negativos.

Também tem havido grande interesse na modulação GABAérgica para o tratamento da depressão. A zuranolona administrada por via oral, um esteróide neuroativo que se liga aos receptores GABA-A, está sendo desenvolvida tanto para depressão pós-parto quanto para TDM em estudos de fase 3, com resultados encorajadores.

Pioglitazona, um agonista do receptor gama, junto com citalopram associado com clordiazepóxido foi superior ao placebo em um estudo de fase 2/3. A naltrexona, um antagonista do receptor opioide, foi superior ao placebo em um estudo de fase 2 para prevenir recaída ou recorrência de sintomas com base em MADRS. A combinação de buprenorfina, um agonista opioide kappa, com o antagonista opioide mu samidorfan como tratamento adjuvante no TDM foi superior ao placebo em dois ensaios, mas não em três outros ensaios de fase 3.

A ezogabina, que induz a abertura do canal de potássio controlado por voltagem neuronal, foi superior ao placebo em MADRS em um estudo de fase 2. Em outros estudos da mesma fase, o complexo de neurotoxina da toxina botulínica tipo A, um inibidor da liberação de acetilcolina, e o anestésico óxido nitroso foram superiores ao placebo.

Psicodélicos também estão sendo investigados, com achados positivos em ensaios de fase 2 para ayahuasca (agonista parcial de 5-HT2A, afinidade por outros receptores de 5-HT, TAAR-1 e agonismo de sigma-1) e psilocibina (agonista de 5-HT2A).

A combinação de metformina e fluoxetina (inibidor seletivo da recaptação da serotonina) foi superior ao placebo associado ao segundo fármaco em um estudo de fase 1/2. Finalmente, estradiol transdérmico mais progesterona micronizada intermitente foi mais eficaz do que placebo na prevenção do desenvolvimento de sintomas depressivos significativos em mulheres na perimenopausa inicialmente eutímicas e em mulheres na pós-menopausa em um estudo de fase 2/3.

> Transtornos relacionados com ansiedade e trauma

Apenas nove moléculas testadas em 31 ensaios superaram o placebo.

No TEPT, a ocitocina intranasal foi mais eficaz do que o placebo na conectividade da amígdala em um estudo de fase 2. A psicoterapia assistida por 3,4-metilenodioxi-metanfetamina (MDMA) (via liberação de serotonina e norepinefrina) foi superior ao placebo em quatro estudos de fase 2 e em um ensaio de fase 3.

No transtorno do pânico, a d-cicloserina (co-agonista NMDA) como potencializador de terapia superou o placebo no processamento neurocognitivo em um estudo de fase 2. No transtorno de ansiedade social, um estudo de fase 2 mostrou a d-cicloserina com potencial de superar o placebo, embora dois outros estudos tenham sido negativos.

No transtorno de ansiedade generalizada, ABIO 08/01 (um inibidor seletivo dos canais de cloreto ativados por GABA e glutamato) superou o placebo em um estudo de fase 3. A agomelatina (agonista do receptor de melatonina) foi superior ao placebo na taxa de recaída e no controle dos sintomas de ansiedade em estudos de fase 3. A pregabalina (modulador do canal de cálcio controlado por voltagem) foi mais eficaz do que o placebo nos sintomas de ansiedade em dois ensaios de fase 3.

A quetiapina de liberação prolongada foi superior ao placebo em dois estudos de fase 3 sobre sintomas de ansiedade e taxa de recaída. Por fim, o SR58611A (um agonista beta-3 adrenoceptor seletivo) reduziu os sintomas de ansiedade mais do que o placebo em um estudo de fase 3, e a vortioxetina (um modulador multimodal de serotonina) preveniu a recaída em um estudo de fase 3. Até o momento, nenhum tratamento promissor foi identificado para o TOC.

> Transtornos por uso de substâncias.

Muitos agentes que superaram o placebo em ensaios clínicos de fase 2/3 foram medicamentos aprovados para outra indicação.

Para transtorno do uso de álcool, estes incluem baclofeno (agonista GABA) em um estudo de fase 3 sobre o tempo de queda para recaída e porcentagem de participantes abstinentes; gabapentina (modulador do canal de cálcio dependente de voltagem) em um estudo de fase 2 em relação ao consumo excessivo de álcool; ibudilast (inibidor da fosfodiesterase 4 e antagonista do receptor toll-like 4) em um estudo de fase 2 semelhante ao anterior; e cetamina (antagonista NMDA) em um estudo de fase 2 em dias de abstinência.

Para transtorno por uso de metanfetamina, mirtazapina (antagonista alfa-2-adrenérgico, histamina-1, 5-HT2A/C e 5-HT3) e a combinação de naltrexona (antagonista opioide) e bupropiona de liberação prolongada, foram positivos nos ensaios de fase 2 vs. placebo no número de amostras de urina positivas para a substância. No transtorno do uso de anfetaminas, o metilfenidato de liberação sustentada (inibidor da recaptação de DA e NA) reduziu o número de amostras de urina positivas para a substância em indivíduos dependentes com transtorno de déficit de atenção/hiperatividade comórbido em um estudo de fase inicial 2.

Para transtorno do uso de cocaína, drogas que superaram os controles incluem AFQ056 (antagonista do receptor de glutamato metabotrópico) na proporção de dias de uso de cocaína em um estudo de fase 2; Cetamina (antagonista de NMDA) na motivação para deixar a cocaína e desejo induzido por estímulos em um estudo de fase 2; e zonisamida (bloqueador do canal de sódio sensível à voltagem e agonista do receptor alostérico GABA) em um questionário analógico visual em um estudo de fase 1/2.

Para transtorno do uso de nicotina, a combinação de zonisamida mais vareniclina foi superior no tabagismo autorrelatado e na abstinência, mas não no tabagismo verificado bioquimicamente, em um estudo de fase 1/2. Para transtorno do uso de opioides, resultados positivos estão disponíveis para cortisol em usuários com baixo, mas não médio ou alto, uso diário de heroína em um estudo de fase 2.

Correll e colaboradores (2023) observaram que os resultados positivos envolveraram principalmente drogas já existentes no mercado para outras doenças, enquanto fármacos testados produziram resultados muito menos positivos, apesar dos esforços contínuos.

> Demência

No total, quatorze moléculas superaram o placebo nos resultados primários de 15 ensaios.

Entre os ensaios que visaram marcadores de cognição ou modificadores da doença, os ensaios positivos de fase 2 incluíram aqueles que investigaram acitretina (agonista do receptor retinóide X), insulina glulisina (inibidor da sinalização da insulina), neflamapimod (inibidor da MAPquinase), ORM12741 (adrenoceptor alfa-2C seletivo antagonista), sargramostim (fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos) e rasagilina (inibidor da monoamina oxidase-B).

Entre os ensaios com o objetivo de melhorar os sintomas comportamentais e psiquiátricos, o brexpiprazol, um agonista parcial da dopamina; dextrometorfano/quinidina, um agonista de sigma-1/antagonista de NMDA/agente multimodal; e CB1/2, um agonista parcial de nabilona, ​​melhoraram a agitação. Além disso, o AVP-786 (forma deuterada de dextrometorfano/quinidina) apresentou o mesmo efeito em um estudo de fase 3.

Além disso, dois antagonistas dos receptores da orexina 1 e 2 – lemborexant e suvorexant – melhoraram a inquietação e o sono. AXS-05, uma combinação de dextrometorfano em baixa dose com bupropiona, foi superior ao placebo para agitação em um estudo de fase 2/3. A pimavanserina, um antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A, com atividade reduzida como antagonista/agonista inverso 5-HT2C, superou o placebo na recaída de psicose relacionada à demência em estudos de fase 2 e 3.

A maioria dos alvos promissores de medicamentos para o tratamento das principais características da demência são difíceis de prever. Poucas evidências estão disponíveis para sugerir que os ensaios em andamento serão bem-sucedidos.

A visão geral indicou que muitas entidades químicas e mecanismos de ação potencialmente úteis estão sendo testados. No entanto, muitos desses programas, se não a maioria, não produzirão um medicamento aprovado que possa ser usado em cuidados clínicos.