As descrições originais de Insuficiência Cardíaca (IC) com fração de ejeção preservada (ICFEp) datam de meados da década de 1980 e, por cerca de uma década, os estudos desse subtipo de IC consistiam em relatos comparativos ou séries de casos com grande heterogeneidade em termos de prevalência e implicações clínicas.

Consequentemente, as diretrizes mais recentes fornecidas pela Sociedade Europeia de Cardiologia para o manejo da IC aguda e crônica indicam que 50% dos pacientes apresentam insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr) e a outra metade apresenta ICFEp/IC com fração de ejeção levemente reduzida.

No cenário complexo que relaciona comorbidades e ICFEp, ainda existem muitas áreas cinzentas. Primeiro, se a ICFEp representa IC verdadeira ou apenas uma coleção de comorbidades. Além disso, resta esclarecer se diferentes anormalidades cardiovasculares (CV) são detectáveis ​​na ICFEp e se essa síndrome pode ser dividida em diferentes fenótipos de acordo com um agrupamento específico de diferentes comorbidades.

A revisão de Marra e colaboradores (2022) teve como objetivo elucidar as questões pendentes mencionadas acima por I) relatar dados epidemiológicos sobre ICFEP e comorbidades, II) abordar os fundamentos fisiopatológicos da relação entre comorbidades e ICFEP fornecidos por estudos, III) explorar a possibilidade de agrupar ICFEP em diferentes fenótipos de acordo a um perfil específico de comorbidade. Por fim, o estudo analisou a possibilidade de tratar as comorbilidades subjacentes de forma individual, como uma abordagem promissora na terapêutica desta síndrome.

> 1.1 Estamos enfrentando um tsunami de ICFEP nas próximas décadas? Uma perspectiva epidemiológica

A IC representa um fardo significativo para a saúde em todo o mundo e afeta 1-2% da população nos países desenvolvidos. Sua prevalência mostrou um aumento contínuo e as razões por trás dessa tendência podem ser encontradas no crescimento demográfico da população mundial, na proporção crescente de idosos e na melhoria das abordagens diagnósticas e terapêuticas que também melhoram a sobrevida dos pacientes.

A classificação da IC de acordo com a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) é relativamente recente e a homogeneidade na avaliação diagnóstica foi alcançada apenas alguns anos atrás. A partir de vários registros e estudos populacionais, incluindo o Framingham Heart Study, o Strong Heart Study e o Cardiovascular Health Study, parece que a ICFEP constitui uma grande proporção (>50%) de todos os casos de IC. A esse respeito, as diretrizes mais recentes fornecidas pela European Society of Cardiology (SEC) para o manejo da IC aguda e crônica indicam que 50% dos pacientes têm ICFEr e a outra metade sofre de ICFEP/ICFEp minimamente reduzida.

A prevalência de fatores de risco que contribuem para o desenvolvimento de ICFEP pode variar entre os indivíduos afetados e coincidem sinergicamente para aumentar o risco de aparecimento e progressão da IC. Embora as evidências sobre diferenças étnicas e raciais ainda sejam limitadas, diferenças baseadas em gênero foram relatadas com mulheres negras apresentando taxas mais altas de ICFEP em comparação com outros grupos raciais e sexuais.

Quase todos os estudos demonstraram que a idade avançada e o sexo feminino são mais frequentes na ICFEP do que na ICFEr.

A alta prevalência de comorbidades cardiovasculares e fatores de risco na ICFEP tem sido amplamente desenvolvida, sendo a hipertensão arterial a condição mais prevalente. A doença arterial coronariana (DAC), embora mais prevalente na ICFEr, também é uma condição comum na ICFEr, representando um percentual de pacientes variando de 35 a 60% em estudos epidemiológicos, e está associada a um maior risco de diminuição da FEVE e aumento da mortalidade.

A carga de comorbidades na ICFEP também inclui obesidade, fibrilação atrial, diabetes mellitus e doença renal crônica. Vale ressaltar que todas as condições mencionadas são muito comuns na velhice e o percentual crescente de idosos na população mundial será responsável pelo maior aumento esperado na incidência e prevalência de ICFEP no futuro.

> 1.2. A ICFEP representa IC verdadeira ou apenas uma coleção de comorbidades? Compreensão fisiopatológica dos estudos translacionais.

A ICFEP geralmente ocorre em pacientes do sexo feminino, que sofrem com uma ampla gama de comorbidades, variando de hipertensão e diabetes mellitus a doenças pulmonares e câncer. Todas essas condições são caracterizadas por inflamação crônica de baixo grau, disfunção endotelial, fibrose cardíaca e aumento da rigidez ventricular, que são as principais características patológicas.

Fatores de risco metabólicos inflamatórios sistêmicos e extracardíacos desempenham um papel fundamental no "paradigma microvascular sistêmico" proposto para o desenvolvimento de ICFEP: condições crônicas produzem inflamação sistêmica prejudicial de baixo grau, com expressão aumentada de moléculas de adesão em células microvasculares, que por sua vez determina diferentes graus de inflamação sistêmica e cardíaca. De fato, níveis elevados de interleucina-6 (IL-6) circulante, fator de necrose tumoral alfa (TNF-) e proteína C reativa (PCR) inflamatória aguda circulante foram detectados em pacientes com ICFEP.

Já o modelo de “inflamação estéril”, típico da ICFEr, ocorre em resposta ao remodelamento cardíaco devido à necrose dos cardiomiócitos após a isquemia.

A disfunção endotelial microvascular representa um marcador precoce da ICFEP, ao passo que constitui um evento tardio na ICFEP. De fato, a inflamação sistêmica de baixo grau, induzida por comorbidades concomitantes, altera a produção endotelial de óxido nítrico (NO) e aumenta o desacoplamento endotelial da óxido nítrico sintase (ESNO).

É importante ressaltar que a disfunção endotelial tem sido associada à redução da produção de estrogênio, sugerindo uma possível explicação para a maior prevalência de ICFEP entre mulheres na pós-menopausa. De fato, os estrogênios participam da regulação do tônus ​​vascular por meio do aumento da produção de prostaglandina e NO, aumento da expressão de eNOS e redução da atividade simpática.

Pacientes com ICFEr apresentam remodelamento ventricular principalmente excêntrico, determinado por dano e perda de cardiomiócitos, com alteração mínima na espessura da parede; por outro lado, pessoas com ICFEP geralmente apresentam hipertrofia concêntrica dos cardiomiócitos, com aumento da espessura da parede ventricular. Essas diferenças podem ser explicadas por peculiaridades específicas dos cardiomiócitos que emergiram da comparação de biópsias cardíacas dos dois subgrupos de IC.

O aumento da fibrose intersticial cardíaca representa outra característica peculiar da ICFEP, que se desenvolve em resposta à ativação de miofibroblastos devido ao estresse oxidativo, desencadeado por diabetes mellitus, envelhecimento, hipertensão e sobrecarga pressórica.

Por fim, a ativação neuro-hormonal representa um evento chave na fisiopatologia da ICFER com enormes implicações em termos de morbidade e mortalidade, mesmo independentemente de comorbidades. Embora a hiperatividade neuro-hormonal tenha sido relatada em pacientes com ICFEP, ela parece ser menos comum e em menor extensão do que na ICFEr.

Outro aspecto relevante na compreensão da ICFEP refere-se à presença de múltiplos déficits anabólicos concomitantes. Essa suposição se baseia na observação, já conhecida há duas décadas, de que a presença de alterações isoladas e/ou concomitantes dos principais eixos hormonais anabólicos tem impacto significativo na história natural, morbidade e mortalidade da ICFEr.

> 1.3. As anormalidades cardiovasculares são distinguíveis na ICFEP?

Um consistente corpo de evidências suporta a possível existência de um padrão específico de anormalidades cardiovasculares na ICFEP (Figura 1). Uma massa maior do VE, maior disfunção sistólica e diastólica, alargamento mais significativo do AE e maior rigidez arterial foram encontrados em 386 pacientes com ICFEP em comparação com controles pareados por idade e sexo e o grupo de hipertensos.

Além das anormalidades do VE, o ventrículo direito (VD) também desempenha um papel crítico na ICFEP em termos de estratificação de risco. Além disso, a progressão da disfunção do VD ao longo do tempo também está fortemente associada a piores resultados. De acordo com um estudo recente, a progressão do aumento do VD e a deterioração sistólica na ICFEP foram associadas a um aumento de 35% na mortalidade por todas as causas e um aumento de 85% na mortalidade cardiovascular. Em particular, as alterações na estrutura e função do ventrículo direito excederam em muito as observadas no VE ao longo do tempo.

Figura 1: Alterações cardiovasculares específicas da ICEFc.

> 1.4. A galáxia ICFEP: fenotipagem e tratamento de comorbidades

Uma das principais questões não resolvidas em relação à ICFEP é que o termo tem sido usado genericamente para definir todos os casos de IC sem disfunção sistólica aproximada e facilmente reconhecível. Essa frase levou ao longo dos anos a rotular como ICFEP vários fenótipos diferentes que apresentam grande heterogeneidade na apresentação clínica e principalmente na história natural. A necessidade de categorizar completamente esses pacientes deriva do fracasso da grande maioria dos tratamentos usados ​​na ICFEr em impactar igualmente a história natural da ICFEp.

O estudo TOPCAT usou uma análise de classe latente para agrupar diferentes subgrupos de ICFEP com base na apresentação clínica, níveis séricos de múltiplos biomarcadores, arquitetura e função ventricular esquerda, rigidez arterial e resultados clínicos. De acordo com este relato, foram identificados três fenogrupos principais: 1) pacientes levemente sintomáticos com evidências de hipertrofia do VE e rigidez arterial; 2) idosos com fibrilação atrial, aumento do átrio esquerdo e nível sérico aumentado de biomarcadores de imunidade inata e calcificação vascular; 3) pacientes com deterioração clínica grave com obesidade, insuficiência renal e hepática e níveis elevados de biomarcadores de ativação inflamatória.

Os fenogrupos 2 e 3 apresentaram mortalidade semelhante e ambos reduziram a sobrevida, em comparação com o fenogrupo 1. Curiosamente, o fenogrupo 3 foi associado a uma resposta mais pronunciada à espironolactona na redução do desfecho primário.

Seguindo essas premissas, fica evidente a necessidade de mais pesquisas com o objetivo de uma fenotipagem ainda mais precisa da ICFEP, a fim de permitir uma abordagem diagnóstica e terapêutica personalizada e tipo-específica.

> 1.5. Ensaios clínicos randomizados em ICFEP

Dados do estudo EMPEROR resumiram os principais resultados dos maiores estudos randomizados multicêntricos controlados por placebo nesta condição. O achado mais interessante é a proporção não desprezível de mortes por causas não cardíacas em quase todas as populações estudadas, variando de 6 a 7%.

Isso também foi confirmado por alguns dados de registro que mostram que a mortalidade não cardiovascular (especificamente por câncer, doença renal crônica, sepse e doença respiratória) representa de longe a mais prevalente na ICFEP (62%), enquanto é de menor importância na ICFEP. Isso corrobora a visão de que os principais impulsionadores da progressão da doença são precisamente as comorbidades não cardiovasculares.

Um estudo recentemente publicado utilizou a empagliflozina, um inibidor do cotransportador sódio-glicose 2, molécula originalmente utilizada no tratamento do diabetes mellitus tipo 2. No entanto, esclarecimentos são necessários. Primeiro, os estudos de ICFEP diferem acentuadamente em termos do corte da fração de ejeção usado, acompanhamento e critérios de inclusão/exclusão. Isso pode ter levado às diferenças nos resultados entre esses estudos.

Além disso, o desfecho primário (composto de morte cardiovascular e hospitalização por IC) foi devido principalmente a uma redução no número de hospitalizações no grupo tratado com empagliflozina sem uma redução significativa na mortalidade por todas as causas. Isto implica que, embora este ensaio represente um ponto de viragem na história desta doença, a empagliflozina é apenas um travão à progressão da doença sem constituir uma cura definitiva.