Doença inflamatória intestinal e psoríase

A doença inflamatória intestinal (DII) e a psoríase são condições inflamatórias crônicas com curso remitente-recorrente ao longo da vida. A prevalência de psoríase entre pacientes com DII é aumentada em comparação com a população em geral e, da mesma forma, pacientes com psoríase têm maior risco de desenvolver DII, com uma associação particular com artrite psoriática (AP).

A DII e psoríase requerem tratamento, muitas vezes com drogas imunossupressoras com sobreposição substancial de drogas eficazes entre as duas condições. O desenvolvimento de poderosas terapias direcionadas está mudando o cenário dessas doenças inflamatórias crônicas.

Nesta era clínica, a parceria entre diferentes especialistas torna-se mais importante e a tomada de decisão colaborativa torna-se mais frequente. Devido a essa necessidade, muitos centros têm promovido fóruns cooperativos. O artigo reuniu conhecimentos sobre a patogênese e o tratamento da psoríase e das DII para possibilitar um atendimento eficaz entre clínicos de diferentes áreas.

A psoríase é caracterizada por hiperproliferação inflamatória de queratinócitos, função de barreira da pele prejudicada e infiltração por células imunes ativadas. A DII também é caracterizada por função de barreira intestinal prejudicada e infiltração de células imunes inatas e adaptativas, levando à inflamação da mucosa intestinal com ulceração e fibrose.

O aparecimento de ambos os quadros é geralmente em idade precoce, com máximo em torno de 15 a 30 anos. Tanto a DII quanto a psoríase tendem a ser mais agressivas naqueles com início pediátrico.

Na psoríase, os fenótipos predominantes são os seguintes: psoríase em placas (75-80%) com lesões bem demarcadas, escamosas e vermelhas na pele que se desenvolvem em locais típicos, como couro cabeludo e superfícies extensoras, e psoríase gutata (15-18%) com início súbito de lesões escamosas generalizadas menores que geralmente seguem uma infecção na garganta. Fenótipos raros e graves são psoríase eritrodérmica e pustulosa.

O fenótipo da DII é tradicionalmente dividido em colite ulcerativa (CU), que causa inflamação contínua da mucosa colônica proximal ao ânus, e doença de Crohn (DC), que causa inflamação descontínua e afeta qualquer parte do trato gastrointestinal. Além disso, a DC pode estar associada a comportamento de estreitamento ou penetração com a formação de fístulas e abscessos abdominais e perianais. Há evidências crescentes, incluindo métodos genéticos e microbiológicos, de que a divisão tradicional entre DC e UC pode não refletir a verdadeira patogênese subjacente e que os diferentes fenótipos provavelmente se sobrepõem em um espectro de doenças.

> Condições inflamatórias associadas

Tanto a psoríase quanto a DII estão associadas a uma variedade de outras comorbidades inflamatórias (um fenótipo clínico que pode ser chamado de inflamação multifocal), mas com perfis diferentes. A artropatia ocorre em ambas as condições, e a APs se desenvolve em 30% dos pacientes com psoríase. Ao contrário da DII, a psoríase também está altamente associada à inflamação vascular e doenças lipometabólicas, como obesidade, hipertensão, diabetes e doenças cardiovasculares.

Até 50% dos pacientes com DII desenvolvem inflamação extraintestinal, sendo as mais comuns espondiloartropatias, colangite esclerosante primária, inflamação ocular como uveíte anterior e inflamação da pele incluindo eritema nodoso, pioderma gangrenoso e psoríase. A prevalência de artrite em pacientes com DII é um pouco menor do que em pacientes com psoríase.

O paradigma atual da patogênese da DII descreveu uma resposta imune aberrante contra a microbiota intestinal em um hospedeiro geneticamente suscetível seguindo gatilhos ambientais (muitas vezes ainda não identificados). Da mesma forma, na psoríase, a predisposição genética combinada com fatores ambientais leva à ativação imune anormal na pele.

> Epidemiología

A psoríase parece afetar igualmente homens e mulheres em geral. Da mesma forma, a incidência geral de DII é comparável entre os sexos, embora a frequência relativa de diagnósticos de DC e CU possa variar em diferentes idades. Isso contrastou com muitas outras doenças autoimunes que mostraram uma preponderância feminina.

Tanto para DII quanto para psoríase, há variação geográfica com maior incidência da doença na Europa e na América do Norte e menores taxas de incidência na Ásia e no Oriente Médio.

> Genética

Apesar das evidências do papel dos fatores ambientais, está claro que o genótipo sustenta o risco de DII e psoríase.

Um dos maiores fatores de risco para desenvolver DII é ter um parente de primeiro grau afetado, com o risco de desenvolver DII em irmãos de pacientes com DC em torno de 5%. Da mesma forma, o risco de sofrer de psoríase ao longo da vida aumenta com o número de parentes relacionados, sendo de 25% com um irmão ou pai afetado e até 50% com 2 parentes próximos.

Novos genes de suscetibilidade à psoríase com funções que incluem apresentação de antígenos, citocinas específicas e seus receptores de citocinas, vias de sinalização inflamatória a jusante e funções epiteliais foram recentemente identificados. Da mesma forma, muitas novas vias de DII foram descobertas, incluindo imunidade inata, ativação e diferenciação de células T, regulação de células T e B, função e reparo de barreira epitelial e vias de NF-jB e IL-23.

> Epigenética

Mecanismos epigenéticos alteram a expressão gênica sem alterar a sequência de DNA subjacente; alguns exemplos incluem metilação do DNA, modificações de histonas e regulação gênica mediada por RNA não codificante. Fundamentalmente, esses fatores epigenéticos representam um substrato para a interação entre fatores de risco genéticos e ambientais.

A extensão em que as ligações epigenéticas podem estar subjacentes à relação clínica entre DII e psoríase e potencialmente fornecer informações para tratamentos futuros ainda não foi totalmente explorada.

> Ambiente

Vários fatores ambientais foram identificados como importantes para o desenvolvimento de DII, incluindo ordem de nascimento, tabagismo, amamentação e exposição a antibióticos na infância ou no útero.

Para a psoríase, a contribuição relativa do ambiente é menor e os fatores relevantes são menos definidos. Há muito se sabe que o estresse, as infecções e alguns medicamentos desencadeiam a psoríase, enquanto a obesidade e o tabagismo aumentam o risco de desenvolver psoríase, mas pouco se sabe sobre os mecanismos pelos quais esses fatores agem.

> Microbiota

O papel central da microbiota intestinal na patogênese da DII é claro. O desvio do fluxo fecal resulta na resolução da inflamação intestinal. Um eixo pele-articulação foi proposto para explicar a relação entre alterações na microbiota intestinal, aumento da permeabilidade e homeostase imunológica prejudicada que pode contribuir para a inflamação da pele e das articulações; no entanto, mais evidências são necessárias para confirmar e explorar essas associações.

O papel da microbiota é menos claro na psoríase. A composição da microbiota da pele muda na psoríase em comparação com a pele saudável; no entanto, ainda não está claro se essas alterações são de importância patogênica ou simplesmente uma consequência da inflamação crônica da pele.

> Dieta

A dieta é um modulador chave da microbiota intestinal. Essa observação, juntamente com o desejo dos pacientes de controlar a doença nutricionalmente, deu origem a uma variedade de estudos sobre o manejo dietético.

Por exemplo, a adesão a uma dieta mediterrânea tradicional (incluindo legumes, frutas, vegetais, nozes, produtos lácteos fermentados) foi associada a um menor risco de desenvolver DC. Recomenda-se que pacientes com DII com estenose sigam uma dieta pobre em fibras e, na DII pediátrica, há boas evidências do efeito da nutrição enteral exclusiva (ENN) no tratamento de crises agudas da doença.

O impacto da dieta na psoríase é controverso. Curiosamente, existe uma associação entre psoríase e doença celíaca, e em pacientes positivos para antigliadina com títulos elevados de transglutaminase, pode ocorrer melhora das lesões cutâneas com uma dieta isenta de glúten.

> Tabagismo

Fumar está associado a um risco aumentado de desenvolver psoríase e também está associado a psoríase mais grave e a uma pior resposta ao tratamento.

Existe também uma associação paradoxal entre fumar e DII: fumar está positivamente ligado à DC, mas negativamente ligado à CU. O tabagismo também está associado à falta de resposta aos medicamentos anti-TNF em pacientes com DC.

Fumar também está associado a um risco aumentado de algumas das comorbidades conhecidas da psoríase, principalmente doenças cardiovasculares. Além disso, fumar parece aumentar o risco de doença inflamatória da pele e doença articular em pacientes com DII. Portanto, os programas de cessação do tabagismo são uma característica fundamental para o tratamento da psoríase, APs e DC.

A identificação de citocinas associadas a doenças forneceu uma base para o desenvolvimento de medicamentos biológicos baseados em anticorpos. No entanto, a demonstração do papel de moléculas específicas na patogênese nem sempre se traduz em eficácia terapêutica.

O TNF-α é uma citocina com amplos efeitos pró-inflamatórios e é um alvo central para inibição em múltiplas doenças imunomediadas, como DII, psoríase, APs e espondiloartrite.

A IL-23 é produzida por células dendríticas e promove a proliferação e ativação de células Th17/Th22, que por sua vez produzem IL-17 e IL-22; esta é uma via central na patogênese da psoríase, conforme demonstrado pela eficácia de terapias biológicas direcionadas a esta via na UC, DC e psoríase.

Além disso, muitas citocinas anti-inflamatórias são críticas para a homeostase imunológica e a cicatrização. No intestino, IL-10 e TGF-β de células T reguladoras e IL-22 produzida por células Th17 e células linfóides inatas são importantes na promoção do reabastecimento da mucosa.

Existem vários mecanismos comuns propostos na patogênese da DII e da psoríase. Fatores de estilo de vida, como obesidade e tabagismo, são importantes em ambas as doenças. A sobreposição genética foi identificada e esta ligação é evidenciada pela maior taxa de psoríase em parentes de pacientes com DII e vice-versa.

As evidências estão se acumulando para apoiar um papel patogênico para uma variedade de fatores dietéticos específicos na DII, conforme descrito acima, enquanto a literatura sobre psoríase implica o conteúdo calórico da dieta e a obesidade. Isso pode refletir uma diferença na importância da dieta na patogênese, embora também possa refletir o fato de que a dieta costuma ser o foco de pacientes com sintomas gastrointestinais.

Tanto na psoríase quanto na DII, uma combinação de fatores genéticos/epigenéticos e ambientais leva à ativação imune no tecido afetado. Em ambas as condições, TNF-α e IL-23 parecem ter um papel importante na promoção da inflamação, enquanto os papéis de outros mediadores inflamatórios, como IL-17 e IL-22, diferem na psoríase e na DII, o que também se reflete na resposta a tratamentos direcionados.

> Tratamientos - DII

Tratamento convencional: Atualmente, o DII não pode ser curado, mas muitos pacientes podem alcançar uma remissão prolongada com medicação de longo prazo. Os glicocorticosteróides são um dos pilares para o surto de DII e podem ser administrados localmente, oralmente e/ou por via intravenosa.

O segundo pilar do tratamento da DII aguda são os medicamentos 5-aminosalicilatos (5-ASA), que podem ser usados ​​localmente ou oralmente em altas doses para indução da remissão e em doses mais baixas para manutenção.

Antimetabólitos: as tiopurinas (azatioprina e 6-mercaptopurina) interferem na replicação celular por meio de seu metabólito 6-tioguanina, que substitui a guanina na replicação do DNA.

Outra droga anticancerígena, o metotrexato, inibe o metabolismo do ácido fólico, reduzindo assim a conversão da homocisteína em metionina e suprimindo a linfoproliferação. O uso de antimetabólitos é limitado ao tratamento de manutenção devido ao efeito terapêutico retardado.

Os anticorpos monoclonais revolucionaram o tratamento da inflamação sistêmica e são usados ​​para suprimir a inflamação aguda e a terapia de manutenção. Infliximabe, adalimumabe e golimumabe foram os primeiros a mostrar eficácia clínica convincente na DII, tendo como alvo o TNF-a e seu precursor. Ustekinumab, um anticorpo monoclonal de segunda geração contra a subunidade p40 comum às citocinas IL-12 e IL-23, é uma terapia estabelecida para a psoríase e, ao bloquear essas citocinas, promove respostas Th1 e Th17. Este anticorpo também demonstrou ser eficaz tanto para DC quanto para UC.

Inibidores de JAK: tirosina quinase intracelular, Janus quinase (JAK)1, JAK2 e JAK3 e tirosina quinase 2 (TYK2), regulam uma ampla gama de funções celulares diferentes, como ativação, proliferação, diferenciação e migração.

> Tratamento - psoríase

Tratamento convencional: Atualmente, o DII não pode ser curado, mas muitos pacientes podem alcançar uma remissão prolongada com medicação de longo prazo. Os glicocorticosteróides são um dos pilares para o surto de DII e podem ser administrados localmente, oralmente e/ou por via intravenosa.

O segundo pilar do tratamento da DII aguda são os medicamentos 5-aminosalicilatos (5-ASA), que podem ser usados ​​localmente ou oralmente em altas doses para indução da remissão e em doses mais baixas para manutenção.

Antimetabólitos: as tiopurinas (azatioprina e 6-mercaptopurina) interferem na replicação celular por meio de seu metabólito 6-tioguanina, que substitui a guanina na replicação do DNA.

Outra droga anticancerígena, o metotrexato, inibe o metabolismo do ácido fólico, reduzindo assim a conversão da homocisteína em metionina e suprimindo a linfoproliferação. O uso de antimetabólitos é limitado ao tratamento de manutenção devido ao efeito terapêutico retardado.

Os anticorpos monoclonais revolucionaram o tratamento da inflamação sistêmica e são usados ​​para suprimir a inflamação aguda e a terapia de manutenção. Infliximabe, adalimumabe e golimumabe foram os primeiros a mostrar eficácia clínica convincente na DII, tendo como alvo o TNF-a e seu precursor. Ustekinumab, um anticorpo monoclonal de segunda geração contra a subunidade p40 comum às citocinas IL-12 e IL-23, é uma terapia estabelecida para a psoríase e, ao bloquear essas citocinas, promove respostas Th1 e Th17. Este anticorpo também demonstrou ser eficaz tanto para DC quanto para UC.

Inibidores de JAK: tirosina quinase intracelular, Janus quinase (JAK)1, JAK2 e JAK3 e tirosina quinase 2 (TYK2), regulam uma ampla gama de funções celulares diferentes, como ativação, proliferação, diferenciação e migração.

Apesar do progresso impressionante na compreensão e no tratamento de doenças inflamatórias imunomediadas, desafios significativos permanecem. Nesse sentido, vemos não apenas muitas semelhanças, mas também diferenças entre DII e psoríase.

> Indicadores prognósticos

Na DII e na psoríase, os fenótipos clínicos atuais abrigam uma coleção de variações biológicas com diferenças em gravidade, prognóstico e resposta terapêutica. No entanto, ainda faltam biomarcadores diagnósticos robustos; esta é uma área que merece mais pesquisas e onde podemos esperar um progresso real.

Um aspecto importante do tratamento da DII e da psoríase é a identificação precoce dos pacientes que terão um curso agressivo da doença, o que oferece a possibilidade de intervenções oportunas e direcionadas. Isso pode evitar danos e sofrimento aos órgãos e proteger os pacientes da exposição desnecessária aos efeitos colaterais dos medicamentos.

> Biomarcadores

Até agora, há dados muito limitados. Na DII, a doença frequentemente recidivante foi prevista usando células T CD8+. O valor prognóstico também foi encontrado para marcadores fecais, como calprotectina e lactoferrina, e marcadores sorológicos direcionados a autoantígenos.

> Estratégias descendentes versus ascendentes

Tanto na psoríase quanto na DII, o paradigma de tratamento tradicional tem sido um procedimento gradual, começando com as terapias menos potentes, que também costumam ser as mais seguras, e subindo na escada terapêutica em direção a terapias mais potentes com riscos associados mais altos (a abordagem "intensiva").

> Perda de resposta secundária

A perda secundária de resposta a medicamentos biológicos ocorre quando um paciente com uma boa resposta inicial a um medicamento subsequentemente desenvolve sintomas atribuíveis ao diagnóstico inflamatório inicial enquanto ainda toma o medicamento.

Pode ser devido a níveis subterapêuticos do fármaco secundários ao desenvolvimento de anticorpos antidroga (ADA). Para prevenir a ADA, muitos pacientes tratados com infliximabe também recebem tiopurinas concomitantes, que parecem inibir a formação de ADA e resultam em concentrações mais altas do medicamento biológico. No entanto, a terapia combinada implica em maior risco infeccioso e neoplásico.

> Tratamento de pacientes com comorbidades

Pacientes com psoríase têm maior risco de desenvolver não apenas DII, mas também APs, doenças cardiovasculares, obesidade, diabetes, depressão e outras comorbidades, como outras doenças imunomediadas e depressão. Juntamente com fatores genéticos e de estilo de vida, foi proposto que a associação da psoríase com essas doenças pode ser explicada por inflamação sistêmica de baixo grau.

> Formas especiais e localizações difíceis de tratar

Tanto na psoríase quanto na DII, a gravidade da doença e a resposta ao tratamento são heterogêneas. No entanto, em ambos os grupos de pacientes também existem fenótipos específicos que são particularmente difíceis de controlar. Embora a maioria dos pacientes com psoríase em placas responda bem à terapia biológica, outras formas de psoríase (como psoríase pustulosa) apresentam um desafio de tratamento.

Em certas formas de DII, como DC perianal e doença fistulizante, a remissão pode ser difícil de alcançar. O manejo da doença perianal requer uma coordenação cuidadosamente planejada entre a intervenção cirúrgica e a imunossupressão.

Apesar das muitas semelhanças na patogênese e tratamento da DII e da psoríase, existem desafios clínicos específicos para cada condição.

> Alternativas terapêuticas

No tratamento da DII, estão disponíveis 6 medicamentos biológicos que abrangem 3 alvos moleculares diferentes (TNF, IL-23/ IL-12 e terapias anti-integrina). Para a psoríase existem cerca de 12 medicamentos biológicos disponíveis que cobrem 4 alvos terapêuticos (TNF, IL-23/ IL-12(p40), IL-23 (p19) e IL-17).

> Falta de resposta primária aos medicamentos

Um desafio específico no manejo da DII é o fenômeno da não resposta primária aos biológicos de primeira linha.

Acredita-se que isso ocorra porque o alvo molecular da terapia é irrelevante ou redundante na cascata inflamatória no indivíduo específico (falha mecânica), mas também pode estar relacionado a concentrações séricas inadequadas da droga (falha farmacocinética). A razão para a maior taxa de não resposta primária na DII em comparação com outras doenças inflamatórias crônicas é desconhecida, mas pode ser devido à maior heterogeneidade molecular.

> Optimização da dose: monitorização terapêutica de fármacos

Pode haver características específicas da DII que afetam negativamente a manutenção dos níveis constantes do medicamento; por exemplo, a perda de medicamentos biológicos pelo intestino é importante na DII, enquanto as concentrações séricas de medicamentos podem ser mais estáveis ​​na psoríase. Com isso em mente, há evidências crescentes dos benefícios do monitoramento proativo de drogas terapêuticas.

> Objetivos do tratamento

Os objetivos do tratamento são definidos com o objetivo de melhorar os resultados e reduzir o risco de danos aos órgãos-alvo, que para a DII inclui a progressão para estenose, fístula ou comprometimento funcional do intestino. Recentemente, a cicatrização da mucosa definida endoscopicamente (mas cada vez mais também histologicamente e no futuro talvez até molecularmente) tornou-se o padrão-ouro para estabelecer o sucesso do tratamento na DII e também tem sido associada a melhores resultados.

Na psoríase, o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes fez com que os objetivos do tratamento se tornassem mais ambiciosos. Uma melhora de 75% na gravidade da doença, o padrão-ouro anterior, não é mais considerada uma resposta suficiente ao tratamento, mas uma melhora >90%, resultando em pele clara ou quase clara, geralmente é um objetivo realista de tratamento.

O uso de biológicos está associado em alguns pacientes com a indução de doença inflamatória em um segundo local (por exemplo, um paciente com DC pode desenvolver psoríase durante o tratamento com infliximabe). Embora os pacientes com doença inflamatória tenham inerentemente um risco aumentado de desenvolver inflamação multifocal, parece que novas manifestações de inflamação podem ser dependentes de drogas. Quando uma nova condição inflamatória ocorre durante o tratamento com um medicamento geralmente considerado um tratamento para essa condição (como o infliximabe), ela é chamada de paradoxal.

A inflamação paradoxal representa um desafio diagnóstico e terapêutico. A investigação específica sobre a presença de lesões cutâneas em pacientes recém-diagnosticados com DII definirá aqueles nos quais a psoríase está presente antes de iniciar os biológicos.

O cenário inverso (desenvolvimento de DII durante o tratamento anti-TNF para psoríase) é menos comum. IBD paradoxal (mais comumente DC) foi relatada em pacientes reumatológicos recebendo anti-TNF ou etanercepte.

A psoríase e a DII representam doenças inflamatórias imunomediadas clássicas que já foram consideradas em um curso destinado com pouca esperança de tratamento eficaz ou curativo.

Hoje, a perspectiva mudou drasticamente. Uma compreensão mais profunda dos mecanismos patogênicos, juntamente com o desenvolvimento bem-sucedido de medicamentos, agora traz esperança aos pacientes, e até se fala em mudar o curso da doença.

Uma maior compreensão das ligações clínicas e moleculares entre diferentes condições inflamatórias crônicas desenvolveu uma colaboração mais próxima entre especialidades em hospitais de todo o mundo, com grande potencial para compartilhar habilidades e conhecimentos.