Em 2017, a OMS reconheceu a prevenção e o manejo da sepse como uma prioridade de saúde global. Recentemente, foi definida como disfunção orgânica com risco de vida resultante de infecção. Apesar dos melhores esforços no atendimento baseado em protocolo, a mortalidade por choque séptico permanece alta, cerca de 35% a 40%.

> Sepse 1. Critérios da Síndrome de Resposta Inflamatória Sistêmica

O termo “sepse” é amplamente utilizado há décadas; no entanto, tem sido associado a múltiplas definições, e tem sido aplicado livremente a muitas síndromes. Em um esforço para melhorar a capacidade de estudar a sepse, um painel de especialistas reunido em 1992 formalizou a definição do termo. Na época, "sepse" era definida como uma resposta inflamatória à infecção. O diagnóstico clínico exigiu a conformidade com ≥2 critérios para Síndrome de Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRS) juntamente com uma fonte de infecção suspeita ou confirmada. Naquela época, choque séptico foi definido como hipotensão persistente ou hiperlactatemia apesar da ressuscitação volêmica.

> Sepse 2.0 e “sepse grave”

Muitas críticas foram levantadas em relação às definições de Sepsis-1, principalmente que os critérios SIRS simplesmente refletiam uma resposta adequada à infecção. Assim, surgiu um novo termo, "sepse grave", que implica em disfunção orgânica secundária ao estado de sepse. Em 2001, um segundo grupo de especialistas atualizou as definições de Sepse-1, que ficaram praticamente inalteradas, com exceção da introdução dos critérios de avaliação sequencial de falência orgânica para identificar disfunção orgânica, que era indicativo de sepse grave.

A definição inicial especificada nos critérios Sepsis-1 foi amplamente utilizada por quase duas décadas; mas foi prejudicado pela baixa sensibilidade e especificidade. Uma crítica importante foi que a fisiologia implícita nos critérios de SIRS (taquicardia, febre, leucocitose e hipotensão) se concentra na resposta inflamatória, comum a muitas doenças críticas (trauma, pancreatite, inflamação pós-cirúrgica).

Como exemplo, mais de 90% dos pacientes internados em uma unidade de terapia intensiva (UTI) preenchiam os critérios para sepse. Outra crítica é que os critérios SIRS não conseguiram identificar 13% dos pacientes com perfis semelhantes de infecção, falência de órgãos e mortalidade substancialmente aumentada. Como a resposta inflamatória é uma resposta esperada e útil em muitos casos de infecção, um desafio para uma nova definição de sepse foi diferenciar a resposta desregulada com risco de vida do processo inflamatório normal em resposta à infecção não complicada.

Clinicamente, caracterizou-se por alteração aguda de ≥2 pontos no SOFA Score, na presença de suspeita de infecção. A pontuação inicial é considerada 0 em pacientes nos quais a presença de disfunção orgânica pré-existente é desconhecida. O escore SOFA teve boa validade preditiva para mortalidade na UTI. Para pacientes com suspeita de infecção, a área sob a característica de operação do receptor (curva ROC) (AUROC) é de 0,74. Esse número é superior ao critério SIRS, que possui um AUROC de 0,66. De acordo com essa nova definição, o termo “sepse grave” é redundante. Consequentemente, este termo foi removido da definição atualizada.

O choque séptico é clinicamente identificado como hipotensão persistente que requer vasopressores para manter a pressão arterial média (PAM) acima de 65 mm Hg e lactato sérico elevado, >18,0 mg/dL, apesar de ressuscitação volêmica adequada.

> Triagem total para avaliação sequencial rápida de falência de órgãos

Embora a mudança no escore SOFA seja uma ferramenta robusta para estratificação de mortalidade, é difícil de calcular e requer valores laboratoriais que não estão prontamente disponíveis para triagem rápida de pacientes fora da UTI. Por exemplo, um nível de lactato sérico que é analisado rotineiramente a partir de uma amostra de gases sanguíneos na UTI pode ser difícil de fazer em enfermaria e em série.

Na busca pela fácil identificação, o grupo de especialistas desenhou medidas de detecção acessíveis e chegou a 3 critérios, denominados qSOFA (Quick Sequential Organ Failure Assessment). Para os pacientes fora da UTI que tinham ≥2 dos seguintes critérios: escore de Glasgow <13, pressão arterial sistólica <100 ou frequência respiratória 22, a mortalidade foi semelhante à dos pacientes identificados pelo escore SOFA completo.

> Desempenho para triagem de avaliação sequencial rápida de falência de órgãos vs. avaliação de falência de órgãos sequencial vs. SIRS

Estudos subsequentes destacaram a necessidade de uso cuidadoso das ferramentas para diferentes populações de pacientes. Como ferramenta de triagem para pacientes do departamento de emergência, muitos estudos mostraram um desempenho inferior do qSOFA em comparação com o SIRS para identificar sepse. Como ferramenta de estratificação de risco prognóstico para pacientes de UTI, o escore SOFA melhor previu mortalidade. Uma revisão sistemática encontrou resultados semelhantes, com os critérios SIRS apresentando melhor sensibilidade, mas pior especificidade para detecção de sepse entre pacientes na sala de emergência, UTI e enfermarias de hospital.

Nos EUA, existem atualmente aproximadamente 1,7 milhão de casos de sepse anualmente, com uma tendência crescente a cada ano.

São quase 250.000 óbitos por ano devido à sepse, sendo a principal causa de morte em UTIs não cardíacas.

Dos pacientes sépticos admitidos em UTIs em todo o mundo, as fontes mais comuns de infecção são os pulmões (64%), o abdome (20%), a corrente sanguínea (15%) e o trato urinário (14%).

Dos organismos isolados, 62% eram bactérias gram-negativas; 47% bactérias gram-positivas e 19% fungos. O organismo gram-positivo mais comum é Staphylococcus aureus (20%), e os isolados gram-negativos mais comuns são Pseudomonas (20%) e Escherichia coli (16%).

Muitos fatores estão associados a um risco aumentado de mortalidade em pacientes com sepse e choque séptico: cirurgia de emergência, trauma, transferência do andar hospitalar, presença de doença pulmonar obstrutiva crônica, câncer, insuficiência cardíaca, imunossupressão, cirrose, ventilação mecânica prévia ou hemodiálise.

A fisiopatologia subjacente ao estado séptico é complexa. Não está claro por que alguns pacientes têm uma resposta imune produtiva para combater a infecção, enquanto outros se deterioram para um estado desregulado. O papel de vários mediadores celulares, especialmente fator de necrose tumoral-α e interleucina-1, que podem reproduzir sintomas de sepse quando administrados exogenamente, tem sido investigado.

A sepse era anteriormente considerada o resultado de uma “tempestade de citocinas” desses mediadores, mas foi demonstrado que a liberação de mediadores pró-inflamatórios também é acompanhada por mediadores anti-inflamatórios. A administração exógena de lipopolissacarídeo também é conhecida por causar dano endotelial e descolamento do glicocálice endotelial. Esse mecanismo leva à hiperpermeabilidade e à formação de edema observados na sepse.

Os lipopolissacarídeos também causam a liberação de óxido nítrico das células endoteliais danificadas, levando à dilatação arterial patológica e hipoperfusão. Em contraste, os inibidores exógenos da sintase de óxido nítrico induzível parecem reverter a vasodilatação patológica em modelos animais.

Os sinais e sintomas que aparecem na sepse geralmente envolvem múltiplos sistemas orgânicos.

A liberação profunda de vários mediadores inflamatórios durante a sepse leva à falência de múltiplos órgãos. Portanto, a sepse deve ser tratada como um distúrbio sistêmico.

> Cardiovascular

A dilatação arterial patológica e a dilatação venosa levam à hipotensão, que pode ser profunda. Por outro lado, a depressão miocárdica é observada em até 60% dos pacientes sépticos. O mecanismo exato dessa cardiomiopatia séptica não é claro. Níveis séricos de troponina levemente elevados são frequentemente observados e podem estar relacionados à gravidade da sepse.

> Pulmonar

A lesão pulmonar mediada por citocinas resulta em aumento da permeabilidade do endotélio dos vasos e capilares alveolares, causando edema pulmonar não cardiogênico, que prejudica a oxigenação e a ventilação. O desenvolvimento de hipóxia e acidose metabólica resulta em taquipnéia significativa. A incidência de síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) em pacientes com sepse é de 7%. A monitorização cuidadosa dos parâmetros respiratórios é muito importante para identificar pacientes que necessitam de ventilação mecânica devido à fadiga muscular respiratória.

> Renal

A insuficiência renal aguda (IRA) relacionada à sepse contribui significativamente para a morbidade e mortalidade da sepse. Os fatores de risco para o desenvolvimento de IRA são idade avançada, doença renal crônica e doença cardiovascular. A fisiopatologia é multifatorial, incluindo alterações hemodinâmicas, disfunção endotelial, inflamação do parênquima renal e obstrução dos túbulos com células necróticas e detritos.

A ressuscitação volêmica imediata para prevenir hipotensão e evitar agentes nefrotóxicos, como agentes de contraste intravenosos, pode ajudar a mitigar o risco de desenvolver LRA. Uma vez que a LRA se desenvolve, a dosagem adequada de medicamentos, evitar a sobrecarga de volume através do uso de diuréticos e o manejo cuidadoso dos eletrólitos são necessários e importantes. Em pacientes que necessitam de terapia de substituição renal, o início precoce desta terapia parece ser benéfico.

> Hematológico

As manifestações hematológicas primárias são anemia, leucocitose, neutropenia, trombocitopenia e coagulação intravascular disseminada (CIVD). A inibição da trombopoiese e o dano imunológico às plaquetas são responsáveis ​​pela trombocitopenia observada na ausência de CIVD. A anemia é secundária à inflamação, há encurtamento da sobrevivência das células sanguíneas e hemólise no cenário de CIVD.

A CIVD é diagnosticada por trombocitopenia e tempo de protrombina prolongado ou tempo de tromboplastina parcial ativado. Na sepse, ela pode se apresentar como sangramento de múltiplos locais ou trombose de pequenos e médios vasos sanguíneos. Na ausência de sangramento, a coagulopatia pode ser tratada em conjunto com o tratamento do distúrbio subjacente. Em pacientes com sangramento de múltiplos locais, a reposição de plaquetas e fator de coagulação deve ser considerada.

> Gastrointestinal

A insuficiência hepática é uma complicação incomum, porém significativa, do choque séptico, ocorrendo em menos de 2% dos pacientes sépticos, com impacto marcante na morbidade e mortalidade. A disfunção hepática séptica é diagnosticada por um nível de bilirrubina aumentado > 2 mg/dL e coagulopatia com uma razão normalizada internacional (INR) > 1,5. Fisiopatologicamente, é atribuída a fatores hemodinâmicos, celulares, moleculares e alterações imunológicas que levam à hipóxia parenquimatosa.

As manifestações clínicas incluem hepatite hipóxica, colestase induzida por sepse, coagulopatias e hiperamonemia, causando encefalopatia hepática.

> Endócrino

A hiperglicemia é comum em pacientes sépticos e é atribuída à elevação induzida pelo estresse de glucagon, catecolaminas, cortisol e insulina, combinada com a resistência ao hormônio do crescimento induzida pela liberação de citocinas.

No choque séptico, a glicose deve ser monitorada frequentemente para manter a glicemia <180 mg/dL, evitando monitoramento excessivamente agressivo e episódios hipoglicêmicos associados.

Além da desregulação metabólica, 8-9% dos pacientes com sepse grave apresentam sinais de insuficiência adrenal, o que pode contribuir ainda mais para a insensibilidade às catecolaminas.

Pacientes sépticos também são deficientes em vasopressina devido à depleção dos estoques, aumento da atividade da vasopressinase e inibição da produção de vasopressina mediada pelo óxido nítrico. O eixo hipotálamo-hipófise-tireoide também pode ser afetado durante a sepse, levando a um aparente hipotireoidismo clínico. No entanto, não há evidências a favor do tratamento do hipotireoidismo séptico.

> Neurológico

A encefalopatia séptica é uma manifestação comum de sepse grave e choque séptico. Os sintomas podem incluir alterações no estado mental, ciclo de sono/vigília alterado, desorientação, agitação e alucinações. O estado mental alterado pode ser o único sinal de apresentação em pacientes geriátricos. Déficits focais não são típicos de encefalopatia séptica e devem ser avaliados com neuroimagem e estudos de acidente vascular cerebral.

A convulsão é uma complicação rara da encefalopatia séptica e pode ser diagnosticada pelo monitoramento eletroencefalográfico. No caso de alterações significativas do estado mental, alguns pacientes podem necessitar de intubação endotraqueal para proteger as vias aéreas. Outras causas reversíveis de encefalopatia – hipoxemia, hipercapnia, hipoglicemia, hiponatremia ou hipernatremia, toxicidade medicamentosa, hiperamonemia e insuficiência tireoidiana – devem ser prontamente avaliadas e descartadas.

> Era da terapia inicial direcionada a metas

Em 2001, foi publicado um estudo de referência que demonstrou um benefício de mortalidade da "primeira terapia direcionada a metas (PTDO, sua sigla em inglês)", que usou um algoritmo de ressuscitação volêmica, transfusão de sangue, vasopressores e inotrópicos, direcionados por metas hemodinâmicas específicas para MAP, pressão venosa central e saturação venosa mista de oxigênio Este estudo inaugurou uma era de cuidados com a sepse em que cateteres de artéria pulmonar eram rotineiramente colocados na maioria dos pacientes sépticos para monitorar esses parâmetros.

Ensaios mais recentes não conseguiram replicar os resultados do PTDO, e a prática de ressuscitação algorítmica caiu em desuso. No entanto, muitos dos princípios de ressuscitação volêmica e metas hemodinâmicas permanecem em vigor, o que se reflete nas diretrizes do Surviving Sepsis Campin.

> Detecção e diagnóstico

Se a suspeita de sepse for alta com base nos critérios de detecção (qSOFA ou SIRS) e no quadro clínico, o manejo inicial não deve ser adiado enquanto se aguarda os resultados dos estudos diagnósticos.

Hemoculturas devem ser coletadas prontamente e amostras coletadas para culturas de urina se houver suspeita de infecção urinária. A imagem geralmente inclui uma radiografia de tórax para descartar o desenvolvimento de pneumonia. Imagens adicionais, como tomografia computadorizada abdominal, podem ser necessárias se houver suspeita de um processo intra-abdominal (por exemplo, diverticulite, abscesso). Os níveis de procalcitonina podem ser medidos precocemente, não para uso como critério diagnóstico, mas para orientar posteriormente a retirada de antibióticos para certas infecções.

> Antibióticos e controle dos focos

Estudos observacionais sugeriram que o início precoce da antibioticoterapia pode alcançar melhores resultados, e essa ideia foi incorporada ao Surviving Sepsis Guide for sepse, com o objetivo de iniciar a antibioticoterapia na primeira hora da apresentação. Existe a preocupação de que esses dados não sejam robustos e que esta diretriz leve ao uso inapropriado de antibióticos.

Quando há forte suspeita de sepse, culturas devem ser obtidas e antibioticoterapia de amplo espectro iniciada para cobrir empiricamente uma variedade de patógenos prováveis, dependendo das comorbidades e da apresentação do paciente.

Na maioria dos pacientes, os antibióticos devem ter como alvo bactérias gram-positivas e gram-negativas.

Naqueles com processo intra-abdominal, os germes anaeróbios também devem ser cobertos. Em pacientes com imunodeficiências ou imunossupressão, terapias antifúngicas e/ou antivirais podem ser indicadas. A terapia antimicrobiana deve ser baseada nos resultados da cultura. Medidas seriadas de procalcitonina demonstraram guiar com sucesso a interrupção da antibioticoterapia para reduzir a exposição cumulativa.

Se possível, a fonte da infecção deve ser abordada. O paciente deve ser examinado para um foco localizado (por exemplo, úlcera de pressão infectada ou local de cateter vascular eritematoso). O manejo pode incluir a remoção de dispositivos invasivos (por exemplo, cateteres de diálise, dispositivos ortopédicos infectados ou marca-passos) ou avaliação cirúrgica de abscessos abdominais.

> Reanimação com líquidos

Estudos observacionais mostraram que a redução da duração da hipotensão em pacientes sépticos está associada à diminuição da mortalidade no choque séptico.

A premissa da ressuscitação volêmica é aumentar o débito cardíaco e a PAM para combater a vasodilatação patológica. A Surviving Sepsis Campaign recomendou um bolus de fluido inicial de 30 mL/kg. Para a maioria dos pacientes, essa quantidade provavelmente é adequada. No entanto, havia a preocupação de que esse volume pudesse ser excessivo para muitos pacientes.

Estudos observacionais mostraram que a administração de volume excessivo está associada ao aumento da mortalidade, que pode ser devido ao edema pulmonar associado, com necessidade de ventilação mecânica prolongada e piora do dano renal. Em um esforço para evitar a ressuscitação excessiva, várias medidas têm sido usadas para prever a resposta de volume, definida como o aumento do débito cardíaco de um paciente com fluido adicional.

A ecocardiografia e a ultrassonografia à beira do leito surgiram como as ferramentas mais confiáveis, com um aumento do monóxido de carbono antes e depois de um "minibolus" de 100-250 mL servindo como um indicador confiável.

A variação do diâmetro da veia cava inferior durante a inspiração é um preditor preciso da resposta do volume em pacientes ventilados mecanicamente, embora haja evidências conflitantes em pacientes com respiração espontânea. Da mesma forma, em pacientes sob ventilação mecânica sob condições específicas, a variação da pressão de pulso (VPP) pode ser usada para traçar a linha arterial. Para aqueles em ritmo sinusal e ventilados mecanicamente com volumes correntes >8 mL/kg (peso corporal ideal), um VPP de 12% é preditivo de responsividade a fluidos.

> Pressão arterial alvo

Dados retrospectivos sugeriram uma associação entre PAM <85 e risco progressivamente aumentado de mortalidade e dano renal. O único grande estudo randomizado de 2 alvos de pressão arterial em pacientes com choque séptico tentou comparar o efeito de uma PAM alvo menor (65-70) versus um alvo maior (80-85) e não encontrou nenhum benefício de mortalidade de um vs. o outro. No entanto, uma análise post hoc pré-especificada do mesmo estudo demonstrou um aumento significativo na lesão renal naqueles com hipertensão crônica preexistente e manutenção em PAM alvo mais baixo.

Por outro lado, houve mais arritmias cardíacas no grupo de PAM mais alta, em grande parte devido ao provável uso de altas doses de catecolaminas nesse braço do ensaio clínico. Portanto, pode ser prudente manter uma PAM alvo relativamente mais alta em pacientes com choque séptico, embora as observações retrospectivas sejam limitantes e um limite específico que se ajuste a todos os pacientes não possa ser recomendado.

Além disso, ensaios randomizados que abordem essa questão são urgentemente necessários. É importante notar que as diretrizes de sobreviventes de sepse recomendam uma PAM alvo de pelo menos 65 mm Hg para titular o suporte vasopressor.

> Elevação do vasopressor

No choque séptico, os vasopressores devem ser usados ​​para manter a pressão arterial durante e após a ressuscitação volêmica.

Historicamente, os vasopressores foram recomendados como o agente inicial de escolha para o controle da pressão arterial no choque séptico. No entanto, estudos randomizados comparando dopamina com norepinefrina como agente inicial mostraram maior incidência de taquiarritmia e maior mortalidade com dopamina em comparação com norepinefrina. Portanto, a Surviving Sepsis Campaign recomendou o uso de norepinefrina como agente de primeira linha.

A epinefrina foi comparada com a norepinefrina como agente inicial e não revelou diferença na mortalidade; entretanto, a epinefrina foi associada ao aumento da taquicardia e acidose láctica. Especificamente, em um paciente séptico com hipotensão e sinais de cardiomiopatia e disfunção do coração direito, a epinefrina pode ser adicionada para benefício inotrópico e, se o débito cardíaco for insuficiente, para manter a perfusão.

A vasopressina é uma molécula não catecolamínica que atua diretamente nos receptores V1 e V2. Também foi comparado com norepinefrina e não mostrou benefício geral na mortalidade; entretanto, o subgrupo de pacientes com choque séptico "menos grave" apresentou mortalidade ligeiramente menor.

Além das vias da catecolamina e da vasopressina, a modulação da via renina-angiotensina-aldosterona tem sido demonstrada como um meio de aumentar sinergicamente a pressão arterial e reduzir as necessidades de catecolaminas. A angiotensina II exógena demonstrou aumentar a PAM e diminuir as necessidades de catecolaminas em pacientes com choque séptico, com altas doses de vasopressores, e tem um bom perfil de segurança.

Com base nos dados atuais disponíveis, a norepinefrina continua sendo o agente de primeira linha para o controle inicial da pressão arterial no choque séptico.

No entanto, vasopressores em altas doses, especialmente catecolaminas em equivalentes de norepinefrina ≥0,8 mg/kg/min, foram associados a 50% de mortalidade em 30 dias e quase 80% em 90 dias. Assim, há um impulso muito necessário para o uso precoce de adjuntos poupadores de catecolaminas multimodais em conjunto com vasopressores (vasopressina e angiotensina II) a esse respeito.

> Terapias complementares: esteroides, vitamina C e tiamina

Diversas terapias complementares foram investigadas para combater a resposta desregulada do organismo à sepse. Os esteróides sistêmicos foram avaliados em vários estudos randomizados; mas os resultados desses estudos não foram consistentemente benéficos na mortalidade. Mais recentemente, o estudo ADRENAL avaliou o efeito da infusão contínua de hidrocortisona em pacientes com choque séptico e não encontrou benefício em relação ao placebo.

O estudo APROCCHSS mostrou pouco benefício na mortalidade da administração em bolus de hidrocortisona a cada 6 horas em conjunto com a administração diária de fludrocortisona oral.

O ácido ascórbico (vitamina C) tem chamado atenção como antioxidante que pode melhorar a resposta desregulada à sepse. Um pequeno estudo retrospectivo antes e depois avaliou o efeito de um coquetel de ácido ascórbico com tiamina e hidrocortisona e encontrou resultados promissores.

Um estudo prospectivo randomizado demonstrou diminuição da necessidade de vasopressores e mortalidade em pacientes que receberam bolus de ácido ascórbico. O estudo CITRIS-ALI investigou o papel do ácido ascórbico nos escores de disfunção orgânica em pacientes com sepse e SDRA e não mostrou diferença significativa.

Tradução, resumo e comentário objetivo: Dra. Marta Papponetti