A hipertensão pulmonar é uma síndrome caracterizada por marcada remodelação da vasculatura pulmonar e aumento progressivo da carga vascular pulmonar, levando à hipertrofia e remodelação do ventrículo direito. A morte ocorre por insuficiência ventricular direita se a hipertensão pulmonar não for tratada.

A hipertensão pulmonar é atualmente definida hemodinamicamente por uma pressão arterial pulmonar média maior que 20 mm Hg em repouso, medida por cateterismo cardíaco direito.¹

A hipertensão pulmonar pré-capilar devido à doença vascular pulmonar é ainda definida por uma elevação da resistência vascular pulmonar de pelo menos 3 unidades Wood (WU), em contraste com a hipertensão pulmonar pós-capilar isolada, na qual a resistência vascular pulmonar é inferior a 3 WU e a elevação da a pressão arterial pulmonar média se deve à elevação das pressões de enchimento no lado esquerdo do coração.

As várias formas de hipertensão pulmonar são classificadas em cinco grupos. Esta revisão enfoca a forma relativamente rara de hipertensão arterial pulmonar (grupo 1).

Um tremendo progresso foi feito na compreensão dos mecanismos, história natural e genética da hipertensão arterial pulmonar e no estabelecimento de terapia direcionada. É importante uma avaliação completa da fisiopatologia da síndrome, pois o diagnóstico requer uma investigação clínica completa para descartar outras formas mais comuns de hipertensão pulmonar, para as quais o tratamento da doença de base deve ser o objetivo principal.

A primeira descrição anatômica da hipertensão pulmonar é atribuída a von Romberg.² No entanto, é o advento do cateterismo do coração direito humano, realizado pela primeira vez por Forssmann em si mesmo em 1929,³ que levou a uma enxurrada de observações fisiológicas sobre o coração e a circulação pulmonar por Cournand e Richards na década de 1940. Todos os três pesquisadores receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1956 por seu trabalho. Em sua esclarecedora Palestra Nobel, Richards observou que, como resultado de seu trabalho coletivo, “muitas formas e graus de fracasso foram definidos e suas respostas ao tratamento medidas”.⁴

Em 1951, Dresdale, discípulo de Cournand e Richards, e seus colegas relataram a primeira série de casos de pacientes com hipertensão pulmonar de origem desconhecida, definida como “hipertensão pulmonar primária”.⁵ A maior consciência da doença se desenvolveu na década de 1960, após uma epidemia de hipertensão pulmonar primária associada ao uso do inibidor de apetite aminorex.⁶ Isso levou a Organização Mundial da Saúde a convocar uma primeira reunião de especialistas em hipertensão em 1973, para padronizar a nomenclatura clínica e a patologia da hipertensão pulmonar primária, o primeira tentativa de classificação organizada.⁷

A primeira e a segunda reuniões sobre hipertensão pulmonar foram separadas por 25 anos, mas a partir daí o Simpósio Mundial de Hipertensão Pulmonar (WSPH) foi convocado a cada 5 anos. As reuniões refinaram ainda mais a classificação da hipertensão pulmonar, com cinco grupos distintos baseados em achados clínicos e patológicos semelhantes e respostas ao tratamento. A hipertensão arterial pulmonar idiopática substituiu o termo hipertensão pulmonar primária, em reconhecimento às semelhanças hemodinâmicas e clínicas com outras condições que afetam diretamente a vasculatura arterial pulmonar e para as quais a terapia está disponível.

O reconhecimento de que algumas pessoas têm uma predisposição genética para o distúrbio (hipertensão arterial pulmonar familiar) levou à descoberta de mutações no gene que codifica o receptor da proteína morfogenética óssea (BMP) tipo 2 (BMPR2).^8,9 Uma vez que 80% das doenças pulmonares casos de hipertensão arterial e até 20% dos casos esporádicos têm mutações germinativas BMPR2 e, como mutações adicionais foram identificadas em vários genes, o termo hipertensão arterial pulmonar familiar foi posteriormente alterado para hipertensão arterial pulmonar hereditária.

Nas duas primeiras décadas deste século, surgiu uma enxurrada de novos medicamentos orais, injetáveis ​​e inalatórios, alimentados por um crescente interesse e compreensão da hipertensão arterial pulmonar. O desenvolvimento dessas drogas se seguiu e foi baseado em vários estudos bem conduzidos e controlados por placebo.

A prevalência de hipertensão pulmonar varia de acordo com a classificação do grupo WSPH. A hipertensão arterial pulmonar (grupo 1) afeta 25 pessoas (principalmente mulheres) por 1 milhão de habitantes por ano nos países ocidentais, com incidência anual de 2 a 5 casos por milhão.¹⁰

A doença é mais grave em homens mais velhos,¹¹ embora seja menos comum nessa população, que tem maior probabilidade de ter doença do grupo 2. Para outros grupos na classificação de hipertensão pulmonar, a prevalência varia de acordo com a causa e o estado da doença, mas é provável que ser grosseiramente subestimado em todo o mundo.¹²

Muitas doenças sistêmicas do sistema cardiopulmonar são complicadas pela hipertensão pulmonar, o que aumenta muito a morbimortalidade. Devido à alta prevalência de cardiopatias congênitas em todo o mundo, principalmente em países em desenvolvimento,¹³ estima-se que existam 25 casos de hipertensão arterial pulmonar associada a cardiopatias congênitas por 1 milhão de habitantes em todo o mundo.¹⁴

As doenças valvulares e cardíacas do lado esquerdo são muito mais comuns,^15,16 e mais de 100 milhões de pessoas podem ter hipertensão pulmonar devido a doença cardíaca do lado esquerdo (grupo 2) em todo o mundo.

Da mesma forma, a hipertensão pulmonar complica doenças pulmonares crônicas, incluindo doença pulmonar obstrutiva (carga global, >500 milhões de casos) e doença pulmonar intersticial (incidência estimada, 10% a 70%); a prevalência aumenta entre pacientes com doença avançada.¹⁴ Além disso, mais de 140 milhões de pessoas vivem em grandes altitudes (acima de 2.500 m),¹⁷ mas a prevalência de hipertensão pulmonar por hipóxia crônica entre pessoas que vivem em áreas de altitude elevada ou pessoas que se deslocam para tais áreas não é clara.

Além disso, a hipertensão pulmonar complica infecções virais altamente prevalentes (por exemplo, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana [HIV]) e doenças parasitárias (por exemplo, esquistossomose), bem como hemoglobinopatias, como a doença falciforme e talassemia; portanto, um grande número de pacientes é afetado em áreas de baixa e média renda da África, Ásia e América do Sul e Central.^18,19

Assim, estima-se que 1% da população mundial e até 10% das pessoas acima de 65 anos tenham hipertensão pulmonar.¹⁴ Além disso, 80% dessas pessoas vivem em países em desenvolvimento e, devido ao custo proibitivo,²⁰  falta de medicamentos aprovados ou acesso limitado ao suporte médico e cirúrgico necessário (por exemplo, para o tratamento da hipertensão pulmonar tromboembólica crônica [grupo 4]), é improvável que recebam tratamento.^12,14

As características histológicas da hipertensão arterial pulmonar são complexas e variáveis ​​devido à multiplicidade de doenças subjacentes.

No entanto, existem características patológicas comuns do distúrbio, como a remodelação de todas as três camadas da vasculatura pulmonar distal, envolvendo crescimento descontrolado de células endoteliais e musculares lisas e fibroblastos,²² e infiltração de células inflamatórias,²³ afetando principalmente os vasos pré-capilares com calibre de 50 a 500 μm. Há também extensão da camada de células musculares lisas para os capilares distais tipicamente não muscularizados.

Vasos pós-capilares com remodelação venosa semelhante podem estar envolvidos em síndromes específicas, como doenças veno-oclusivas pulmonares e hemangiomatose capilar pulmonar, hipertensão arterial pulmonar associada à esclerodermia,²⁴ hipertensão pulmonar tromboembólica crônica²⁵ e cardiopatia do grupo 2 em que a remodelação vascular pode começar no compartilhamento pós-capilar.²⁶ A trombose in situ envolvendo pequenas artérias musculares tem sido reconhecida²² como sendo devida à ativação plaquetária e perda da integridade endotelial.²⁷

Essas alterações resultam em estreitamento luminal ou obliteração completa de pequenos vasos. Lesões plexiformes, que podem surgir de anastomoses envolvendo artérias brônquicas ou vasa vasorum que penetram na estrutura da parede dos vasos pulmonares,²⁸ são características comuns da hipertensão arterial pulmonar.

Os eventos que levam à remodelação grave não foram claramente identificados, embora disfunção endotelial induzida por estresse, hipóxia, fenômenos autoimunes, infecções virais, drogas e toxinas ou alterações genéticas possam iniciar o processo de vasoconstrição excessiva, inflamação e crescimento celular descontrolado.²⁷

Os achados de folículos linfoides altamente organizados justapostos a lesões de hipertensão arterial pulmonar, infiltração de linfócitos T e B,²⁹ e marcadores inflamatórios circulantes que se correlacionam com a gravidade da doença,³⁰ combinados com o fato de que a hipertensão arterial pulmonar muitas vezes complica doenças autoimunes ou inflamatórias, contribuíram credibilidade de um papel da inflamação na patogênese da hipertensão arterial pulmonar.^23,31

A função ventricular direita é o principal determinante dos desfechos clínicos e da sobrevida entre os pacientes com hipertensão pulmonar.³² Em resposta a um aumento da resistência da vascularização pulmonar por um fator de 5 a 10, o ventrículo direito hipertrofia, ocorre dilatação da câmara, deposição de gordura, fibrose e alterações metabólicas à medida que a hipertensão pulmonar progride.³²

O remodelamento ventricular direito pode ser adaptativo, com hipertrofia concêntrica, preservação da microcirculação miocárdica e fibrose mínima, ou pode ser mal adaptativo, com hipertrofia excêntrica, rarefação microvascular levando a um desequilíbrio entre demanda de oxigênio e fibrose miocárdica.³² Os mecanismos que levam a tal mudanças, ou a transição entre esses dois estados, permanecem mal compreendidas, mas podem envolver angiogênese prejudicada, uma mudança da oxidação da glicose para glicólise e oxidação de ácidos graxos e bioenergética mitocondrial alterada.³³

A tecnologia de loop pressão-volume com cateter de condutância de alta fidelidade, padrão-ouro para avaliação da função miocárdica intrínseca do ventrículo direito e do acoplamento vascular pulmonar-ventricular direito, é invasiva e requer conhecimento especial.³² As técnicas (ecocardiografia ou ressonância magnética cardíaca [ MRI])^34-36 ainda precisam ser validados em relação a esse padrão, embora prevejam resultados.^34,37 Os mecanismos de disfunção ventricular direita, a falta de terapias direcionadas ao ventrículo direito, lacunas remanescentes em andamento foram recentemente enfatizados.^32,38

Melhores frações de ejeção do ventrículo direito em mulheres do que em homens livres de doença cardiovascular³⁹ têm sido atribuídas a diferenças nos hormônios sexuais⁴⁰ e a respostas relacionadas ao sexo a certos medicamentos (por exemplo, inibidores da fosfodiesterase e antagonistas dos receptores da endotelina).⁴¹ No entanto, mais investigações são necessárias.

O estudo in vitro de cardiomiócitos forneceu uma grande visão sobre a contratilidade miocárdica intrínseca, revelando um fenótipo hipercontrátil em pacientes com hipertensão arterial pulmonar associada a cardiopatia idiopática ou congênita,⁴² em contraste marcante com um fenótipo hipocontrátil em pacientes com hipertensão arterial pulmonar associada à esclerodermia.⁴³ Esses resultados, em correlação com as medidas in vivo da contratilidade ventricular direita, podem explicar os piores desfechos clínicos e a menor sobrevida neste último grupo. As bases moleculares desses fenótipos permanecem pouco estudadas.

Um avanço importante ocorreu em 2000, quando dois grupos independentes^8,9 descreveram mutações heterozigóticas em BMPR2, um membro da superfamília do fator de crescimento transformador-β (TGF-β). Esse avanço, combinado com avanços na tecnologia genética, como genoma completo e sequenciamento de todo o exoma, avançou substancialmente na compreensão do papel que certos genes desempenham na patogênese da hipertensão arterial pulmonar.

Mutações do BMPR2 são identificadas em aproximadamente 80% dos pacientes com hipertensão arterial pulmonar familiar, com penetrância variável entre portadores do sexo masculino e feminino, e em até 20% dos pacientes com doença esporádica. Foi rapidamente seguida pela identificação de mutações em ACVRL1 (codificando ativina A tipo II receptor-like 1 [também conhecido como ativina-like receptor quinase 1]) e ENG (codificando endoglina)^44,45 em famílias com telangiectasia hemorrágica hereditária, uma síndrome que ocasionalmente é complicada por hipertensão arterial pulmonar. Tanto o ACVRL1 quanto a endoglina participam da sinalização do BMPR-II através da dimerização.

Análises adicionais de grandes coortes de pacientes com hipertensão arterial pulmonar identificaram mutações adicionais²¹ em genes que codificam os fatores de transcrição SMAD1, SMAD4 e SMAD9,46 parte do complexo de sinalização a jusante BMPR-II e outros genes em famílias que são negativas para mutações BMPR2,⁴⁷ incluindo o gene que codifica a caveolina-1 (CAV1)⁴⁸ (que serve para co-localizar os receptores de BMP) e o gene que codifica a subfamília K de canais de potássio, membro 3 (KCNK3),⁴⁹ que está envolvido na manutenção do potencial de membrana e tônus ​​vascular.

Mutações em TBX4 (codificando o fator de transcrição T-box 4), um gene associado à síndrome da patela pequena,⁵⁰ foram detectadas em várias crianças com deficiência intelectual e características distróficas, em alguns de seus pais e em uma pequena coorte de adultos com hipertensão arterial pulmonar.⁵⁰ As mutações BMPR2 predominam em grandes coortes.

Outras novas mutações envolvem ATP13A3 (codificação ATPase 13A3); SOX17, que codifica o SRY-box 17 e é um importante fator de risco para hipertensão arterial pulmonar associada à cardiopatia congênita)⁵¹; AQP1 (codificando aquaporina 1); e GDF2 (que codifica o fator de diferenciação de crescimento 2, também conhecido como BMP9).⁴⁷

Mutações bialélicas no EIF2AK4, que codifica o fator de iniciação da tradução eucariótica 2 alfa quinase 4, foram relatadas em hemangiomatose capilar pulmonar hereditária⁵² e doença veno-oclusiva pulmonar⁵³ e em até 25% dos casos esporádicos dessas doenças. Mais recentemente, mutações germinativas de TET2, que codificam a translocação dez-onze (tet) da metilcitosina dioxigenase 2, uma enzima chave na desmetilação do DNA, foram relatadas em uma grande coorte de pacientes com hipertensão arterial pulmonar.⁵⁴

O papel da sinalização alterada do BMPR-II na patogênese da hipertensão arterial pulmonar não pode ser superestimado. A maioria das mutações descobertas envolve BMPR2 ou genes que codificam proteínas que complexam ou interagem com a sinalização de BMP ou BMPR-II. A perda funcional do BMPR-II leva à disfunção endotelial e ao equilíbrio alterado entre proliferação e apoptose que é característico da hipertensão arterial pulmonar, o que explica o crescente interesse pela terapia que visa aumentar a expressão de BMPR-II⁵⁵ ou níveis de ligantes, como tentado em modelos pré-clínicos de administração de BMP.^9,56

Os médicos têm a obrigação ética de informar os pacientes e seus familiares sobre qualquer condição genética, particularmente no caso de hipertensão arterial pulmonar idiopática ou hereditária, doença pulmonar veno-oclusiva ou hemangiomatose capilar pulmonar e hipertensão arterial pulmonar congênita associada a cardiopatia.

As implicações para os membros da família e seus descendentes que podem ser portadores da mutação devem ser consideradas, juntamente com triagem, aconselhamento genético e psicológico por uma equipe multidisciplinar de especialistas e educação do paciente.⁵⁷ Várias tecnologias e plataformas acessíveis para investigar vários genes simultaneamente.

Testes genéticos, que prometem aprofundar nossa compreensão da doença e melhorar a terapia por meio de direcionamento direcionado, é o trabalho de várias colaborações nacionais e estudos internacionais⁵⁸ e da iniciativa PVDOMICS (Pulmonary Vascular Disease Phenomics) patrocinada pelo National Institutes of Health.⁵⁹

> História e exame físico

Os sintomas da hipertensão arterial pulmonar são inespecíficos (dispnéia de esforço, fadiga, dor torácica e retenção de líquidos, além de síncope em casos avançados), o que explica um diagnóstico substancialmente tardio em muitos casos. A presença de uma doença de base, como infecção pelo HIV ou doença hepática ou do tecido conjuntivo, ou história de exposição a drogas ou toxinas deve aumentar a suspeita de hipertensão arterial pulmonar.

Um grande desafio diagnóstico é descartar outras formas de hipertensão pulmonar para as quais o manejo deve se concentrar principalmente na doença subjacente, por isso é importante considerar fatores de risco ou sintomas de doença cardíaca do lado esquerdo ou doença pulmonar crônica.

Os achados físicos sugestivos de hipertensão pulmonar incluem aumento do segundo som pulmonar, sopro de regurgitação tricúspide e evidência de sobrecarga ventricular direita (por exemplo, aumento da pressão venosa jugular e edema do pé). Outros achados podem sugerir uma causa subjacente de hipertensão pulmonar, incluindo sequelas de doença hepática crônica ou distúrbios reumatológicos.

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Testes diagnósticos

A ecocardiografia transtorácica (ETT), o teste de triagem mais importante, forneceu um conjunto de medidas para medir a prevalência, causa e gravidade da doença. Essas medidas incluem dilatação das câmaras do lado direito; presença e gravidade da regurgitação tricúspide, que permite estimar a pressão sistólica do ventrículo direito; a presença de derrame pericárdico; e desvio septal anormal devido ao volume e pressão do ventrículo direito. O ETT também pode identificar disfunção sistólica ou diastólica do ventrículo esquerdo e anormalidades valvares, achados que desviam o foco para a hipertensão pulmonar do grupo 2.

Além de um hemograma completo e painel metabólico, a medição dos títulos de anticorpos antinucleares e o teste sorológico do HIV podem ajudar a descobrir um distúrbio subjacente específico. O nível sérico de peptídeo natriurético N-terminal, medido como um biomarcador inespecífico do coração, pode ser incorporado à estratificação de risco (ver discussão abaixo), pois o valor acompanha a gravidade da hipertensão arterial pulmonar e pode ser usado para prever a sobrevida.⁶¹

Uma radiografia de tórax pode sugerir aumento cardíaco e artérias pulmonares dilatadas, bem como anormalidades do parênquima pulmonar ou da parede torácica. A tomografia computadorizada (TC) do tórax é rotineiramente realizada para descartar doença parenquimatosa. A cintilografia de ventilação-perfusão permanece central para o algoritmo clínico, pois a perfusão normal torna a hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTEC) um diagnóstico improvável.

A angiotomografia de tórax, embora considerada menos sensível que a cintilografia ventilação-perfusão, pode revelar sinais de doença tromboembólica crônica, como defeitos de enchimento ou opacidades lineares em forma de cunha ou irregulares de trombos anteriores. Também ajuda a determinar a acessibilidade cirúrgica das lesões e pode descartar outros diagnósticos (por exemplo, estenose da artéria pulmonar ou tumor e mediastinite fibrosante).

Testes de função pulmonar podem sugerir doença pulmonar obstrutiva ou restritiva. A capacidade de difusão de monóxido de carbono dos pulmões em uma única respiração, que normalmente está diminuída na hipertensão arterial pulmonar, pode ser incorporada juntamente com outros achados clínicos e achados de ETT (aumento do átrio direito e velocidade de regurgitação tricúspide), em um algoritmo baseado em evidências para detectar hipertensão em pacientes assintomáticos com doença do espectro da esclerodermia.⁶² Um eletrocardiograma é importante para procurar evidências de hipertrofia atrial ou ventricular, sinais de cardiopatia isquêmica ou arritmias.

A RM cardíaca é o padrão-ouro para avaliação do ventrículo direito porque fornece medidas precisas da anatomia e volume da câmara cardíaca, massa, função e fluxo, bem como a perfusão miocárdica.³⁸ Não amplamente disponível, é cada vez mais utilizado em centros com experiência no diagnóstico e manejo da hipertensão pulmonar. Outras técnicas avançadas de imagem que permanecem no campo de pesquisa incluem ecocardiografia tridimensional, ressonância magnética de fluxo quadridimensional e tomografia por emissão de pósitrons, que podem fornecer informações exclusivas sobre a atividade metabólica do ventrículo direito.⁶³

> Hemodinâmica

O cateterismo cardíaco direito é necessário para o diagnóstico de hipertensão arterial pulmonar para avaliar diretamente a hemodinâmica pulmonar e o débito cardíaco e calcular a resistência vascular pulmonar. Este é um passo necessário no algoritmo de diagnóstico antes do tratamento.

É essencial para a confirmação da presença e do tipo de hipertensão pulmonar (pré-capilar, pós-capilar ou combinada) e fornece medidas essenciais para estratificação de risco. Uma avaliação clínica estruturada ajuda a atribuir um paciente a um grupo específico de hipertensão pulmonar, o que é essencial para determinar a terapêutica adequada, embora esteja cada vez mais claro que qualquer paciente pode pertencer a mais de um grupo.

> Estratificação de risco

A importância da avaliação de risco foi reconhecida precocemente no estudo da hipertensão arterial pulmonar idiopática, momento em que o foco foi essencialmente baseado na hemodinâmica basal.⁶⁴ As guias de 2015 da Sociedade Europeia de Cardiologia – Sociedade Respiratória Europeia (ESC-ERS) para hipertensão pulmonar⁶⁵ destacaram como prioridade crescente a estratificação dos pacientes, na linha de base e no seguimento, em grupos de baixo, intermediário e alto risco com base na combinação de medidas clínicas, funcionais e hemodinâmicas, como ferramenta para escolha da terapia.

A “tabela de risco” da ESC-ERS e outras pontuações de risco (por exemplo, a calculadora de pontuação de risco REVEAL⁶⁶ [Registry for Early Assessment and Long-Term Disease Management of PAH] foram usadas com sucesso para avaliar a sobrevida em análises retrospectivas de dados de artéria pulmonar registros de hipertensão ^67-69 e uma análise post hoc de dados de um grande ensaio clínico prospectivo.⁷⁰

A capacidade preditiva dos métodos de estratificação é aprimorada por algoritmos de aprendizado de máquina, que revelam uma influência dinâmica e interdependente de vários fatores de risco, evitando assim a suposição de que medidas clínicas limitadas tenham relações independentes com um resultado específico.⁷¹

As medidas básicas de suporte, um componente constante do tratamento muito antes da disponibilidade da terapia direcionada, incluem diuréticos para atingir a euvolemia e oxigênio suplementar conforme necessário em repouso, durante o sono ou com exercícios para manter a saturação adequada de oxigênio na hemoglobina. Distúrbios respiratórios durante o sono, que podem complicar qualquer forma de distúrbio cardiopulmonar, são comuns em pacientes com hipertensão pulmonar pré-capilar⁷² e devem ser diagnosticados e tratados quando apropriado.

A terapia anticoagulante, antes recomendada com base em análises retrospectivas mostrando um benefício de sobrevida,^73,74 agora é recomendada apenas para hipertensão arterial pulmonar idiopática (não para outras formas de hipertensão arterial pulmonar, com base em dados de um registro europeu),⁷⁵ em um caso a caso e risco-benefício e para hipertensão pulmonar do grupo 4 (HPTEC), em que o aumento da coagulação é um problema importante.

Um programa de exercícios cardiopulmonares é recomendado com base em uma meta-análise de estudos controlados,⁷⁶ dependendo da tolerância do paciente. As imunizações devem ser mantidas em dia.

Embora quatro décadas separassem a descrição clínica inicial da hipertensão pulmonar e a aprovação da primeira terapia eficaz para a hipertensão arterial pulmonar, baseada em um estudo randomizado e não placebo-controlado de prostaciclina em pacientes com "hipertensão pulmonar primária",⁷⁷ nos últimos vinte anos uma série de ensaios clínicos visando essencialmente três vias de sinalização identificadas na hipertensão arterial pulmonar foram apresentados.⁷⁸ Esses estudos estabeleceram a terapia-alvo atual para hipertensão arterial pulmonar (grupo 1) e HPTEC (grupo 4).

Os achados não se aplicam a outros grupos da classificação WSPH, com exceção do treprostinil inalatório, que agora é aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para hipertensão pulmonar associada à doença pulmonar intersticial (grupo 3).⁷⁹ A avaliação para HPTEC é melhor realizada em centros especializados, onde a terapia definitiva com endarterectomia pulmonar deve ser considerada primeiro. Terapia medicamentosa, angioplastia pulmonar com balão ou ambos são considerados para pacientes com doença inoperável ou hipertensão pulmonar residual após endarterectomia.

Houve mudanças importantes no desenho de ensaios clínicos randomizados (ECRs) na última década. A distância de caminhada de 6 minutos foi o desfecho primário na maioria dos ECRs iniciais, geralmente com um período de estudo de 12 semanas. No entanto, em resposta a vários pedidos para estabelecer desfechos mais relevantes, ⁸⁰ ECRs mudaram para desfechos compostos, incluindo um composto de hospitalização, agravamento da hipertensão arterial pulmonar, mortalidade e escalonamento da terapia.

Outra mudança importante no desenho do ECR foi uma avaliação da nova terapia adicionada à terapia de base para hipertensão arterial pulmonar ou terapia inicial combinada em vez de monoterapia. Essas mudanças exigiram a inscrição de muito mais pacientes e mais tempo para chegar aos resultados primários. Um exemplo é o SERAFÍN (Estudo com Antagonista do Receptor de Endotelina na Hipertensão Arterial Pulmonar para Melhorar o Resultado Clínico), que revelou a eficácia do macitentano, um antagonista do receptor de endotelina duplo, na redução da primeira aparição de um endpoint primário composto pontual em uma população de estudo de mais de 700 pacientes com sintomas de hipertensão arterial pulmonar que estavam recebendo placebo ou terapia de base (medicamentos inalatórios ou orais, excluindo outros antagonistas dos receptores de endotelina).⁸¹

Um ECR posterior, o estudo AMBITION (Ambrisentana e Tadalafil em pacientes com hipertensão arterial pulmonar), comparou a terapia combinada inicial com dois medicamentos aprovados pela FDA (ambrisentana e tadalafil) com cada medicamento isolado em pacientes que não receberam tratamento prévio para hipertensão arterial pulmonar.⁸² O risco do desfecho primário (o primeiro evento de falha clínica em uma análise de tempo até o evento) foi reduzido com a terapia combinada em comparação com a monoterapia com qualquer uma das drogas.

Nesses dois grandes estudos, no entanto, o desfecho primário foi predominantemente impulsionado pela diminuição das taxas de hospitalização (essencialmente devido ao agravamento da hipertensão arterial pulmonar), um desfecho clinicamente relevante, como admissão por insuficiência ventricular direita, principal causa de hospitalização entre pacientes com hipertensão arterial pulmonar, pressagia um prognóstico muito ruim.⁸³

Apesar da falta de efeito da terapia oral combinada na sobrevida na maioria dos grandes ECRs mais recentes, ^81,82,84 uma grande meta-análise de ECRs avaliando a terapia para hipertensão arterial pulmonar, com duração média de 12 a 16 semanas, mostraram uma redução significativa na mortalidade com terapia em comparação com placebo,⁸⁵ o que é consistente com dados obtidos de grandes registros.^86,87

Algoritmos de tratamento projetados para orientar a terapia, com recomendações de classe e nível de evidência para várias terapias aprovadas para hipertensão arterial pulmonar, estão disponíveis em diretrizes.⁶⁶ Os pacientes que tem uma vasoreatividade pulmonar (redução da pressão arterial pulmonar média de ≥10 mm Hg, para um valor absoluto de ≤ 40 mm Hg, acompanhada de aumento ou não alteração do débito cardíaco), podem ser tratados apenas com bloqueadores dos canais de cálcio em altas doses, desde que que essa terapia resulta em classe funcional I ou II da New York Heart Association (NYHA) com melhora hemodinâmica sustentada em testes repetidos após pelo menos 1 ano de terapia¹ (obtida em menos de 10% dos pacientes com hipertensão arterial pulmonar idiopática⁸⁸).

Em caso de deterioração clínica ou perda de vasorreatividade, deve-se acrescentar terapia específica para hipertensão arterial pulmonar de acordo com algoritmos aceitos.

A monoterapia pode ser usada para pacientes com resposta positiva à vasorreatividade aguda e aqueles com boa resposta histórica (classe funcional I ou II da NYHA com melhora hemodinâmica sustentada), pacientes idosos (> 75 anos de idade) com fatores de risco significativos para cardiopatia esquerda (p. com função ventricular direita normal na ecocardiografia) e pacientes nos quais a terapia combinada está associada a um perfil de efeitos colaterais inaceitáveis.⁶⁰

Por outro lado, a maioria dos pacientes com hipertensão arterial pulmonar é atualmente tratada com terapia combinada inicial composta por dois agentes orais, com escalonamento de dose dentro de uma classe de medicamentos quando apropriado, ou com terapia combinada sequencial. O encaminhamento para avaliação para transplante de pulmão é recomendado quando a terapia médica não consegue reduzir o risco para um nível baixo ou intermediário. O papel da terapia de combinação tripla inicial em pacientes com hipertensão arterial pulmonar permanece incerto.

A septostomia atrial é ocasionalmente considerada em pacientes com hipertensão arterial pulmonar em estágio final ou naqueles que aguardam transplante pulmonar. A septostomia atrial tem a vantagem de descarregar o átrio direito e o ventrículo direito e retarda a insuficiência ventricular direita enquanto melhora a pré-carga ventricular esquerda e o débito cardíaco ao custo de redução da oxigenação direita-esquerda.

O poder computacional cada vez mais sofisticado, combinado com plataformas proteômicas⁸⁹ ou imagens avançadas,⁹⁰ levou a técnicas de aprendizado de máquina que podem ser usadas para desenvolver ferramentas de diagnóstico promissoras e poderosas para hipertensão arterial pulmonar.

A tendência atual de pesquisa de biomarcadores em larga escala e várias outras "-ômicas" (proteômica e genômica) devem facilitar a caracterização de vias mecanicistas (comuns ou distintas entre grupos de hipertensão pulmonar) de forma totalmente agnóstica; a tendência também deve levar à medicina de precisão que leve em consideração fatores genéticos, ambientais e de estilo de vida, um processo semelhante ao que levou à terapia atual do câncer.

No entanto, para ter sucesso, isso exigirá fortes esforços de colaboração entre os centros, nacional e internacionalmente, para criar grandes registros (para fenotipagem clínica e de imagem) e biobancos de tecidos, biomarcadores, genética e proteômica. Isto é particularmente importante no caso de uma síndrome rara como a hipertensão arterial pulmonar. Um objetivo realístico atual é integrar uma classificação molecular na classificação atual, conforme indicado por estudos em proteômica⁹¹ e genômica.⁵⁹

Consistente com a noção de que a imunidade desregulada pode desencadear ou contribuir para a patogênese da hipertensão pulmonar, recentemente foram lançados ensaios clínicos direcionados a vias imunes específicas. A segmentação de células B na hipertensão arterial pulmonar associada à esclerodermia pareceu beneficiar um subgrupo de pacientes identificados por análises de aprendizado de máquina de biomarcadores, sugerindo um papel potencial como imunoterapia adjuvante para esta doença.⁹²

Da mesma forma, direcionar a sinalização alterada do fator de crescimento continua a gerar interesse, apesar do alerta do inibidor da tirosina quinase imatinib, que mostrou resultados encorajadores em um estudo de fase 2, mas efeitos colaterais graves (ou seja, hemorragia subdural) em um estudo de fase 3, impedindo a aprovação do FDA de imatinib para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar.⁹³

Finalmente, um ensaio do inibidor de calcineurina FK506,94 que demonstrou regular a expressão de BMPRII,55 é digno de nota, considerando a importância de resgatar a sinalização de BMPR-II para neutralizar as vias proliferativas e pró-inflamatórias do TGF-β.

Da mesma forma, um ensaio clínico recente de fase 2 mostrou que o sotatercepte (uma proteína de fusão de primeira classe projetada para se ligar ao ligante TGF-β ativina) reduziu a resistência vascular pulmonar e os níveis séricos de peptídeo natriurético tipo B N-terminal e melhorou a capacidade funcional em pacientes com hipertensão arterial pulmonar que estavam recebendo terapia de base.⁹⁵ Esse novo tratamento altamente promissor está agora sendo testado em ensaios clínicos de fase 3.

A revisão destacou a importância de considerar a hipertensão arterial pulmonar em pacientes com sintomas inespecíficos como dispneia, fadiga, dor torácica e retenção de líquidos, sem outra causa associada.

Por sua vez, é necessário diagnosticar doenças que podem causar hipertensão pulmonar secundariamente, como infecções e doenças reumatológicas, o que leva a outras abordagens diagnósticas e terapêuticas.

A suspeita precoce permite a realização de exames diagnósticos iniciais, como o ecocardiograma transtorácico, e a inclusão do paciente em um grupo de hipertensão pulmonar, o que permitirá o início do tratamento antes que ocorra deterioração funcional, melhorando assim a qualidade de vida. Por outro lado, é imprescindível a realização de aconselhamento genético para o paciente e seu ambiente familiar.

Tradução, resumo e comentário objetivo: Dra. Alejandra Coarasa