O câncer de esôfago (CE) é a sexta causa mais comum de morte associada a um tumor em todo o mundo, sendo responsável por aproximadamente 1 em cada 20 mortes por câncer.

Em todo o mundo, o tipo mais comum de CE é o carcinoma de células escamosas, seguido pelo adenocarcinoma, enquanto o carcinoma de pequenas células, melanoma, sarcoma e linfoma são raros. No entanto, nos países ocidentais, o adenocarcinoma de esôfago (AE) é muito mais comum do que o carcinoma de células escamosas do esôfago, e sua incidência está aumentando rapidamente nos países desenvolvidos, em parte devido à crescente prevalência de obesidade e doença do refluxo gastroesofágico.

O AE tem prognóstico favorável se diagnosticado precocemente, quando todas as vias não atingiram as camadas mucosa e submucosa do esôfago. No entanto, é lamentável que a maioria dos casos seja diagnosticada tardiamente, quando o prognóstico já é sombrio. A taxa de sobrevida global em 5 anos de pacientes com AE é <20%, comparável à de pacientes com câncer de fígado, pulmão ou pâncreas. Portanto, há uma necessidade premente de estratégias de triagem eficazes para o diagnóstico precoce.

O tratamento tem se concentrado principalmente na ressecção, seja cirúrgica ou, mais recentemente, endoscópica. Historicamente, radioterapia e quimioterapia têm sido aplicadas quando a ressecção é menos viável porque o câncer já se espalhou. Para CE em geral, a abordagem multidisciplinar pode ajudar a identificar a melhor estratégia terapêutica com base nas características do paciente e do tumor, bem como na experiência local.

> Obesidade

Uma meta-análise de mais de 16.000 casos confirmou uma estreita associação entre índice de massa corporal, obesidade e AE.

> Fatores de risco múltiplos

Em outro estudo, a prevalência do esôfago de Barrett (lesão precursora da AE) apresentou relação linear positiva com o número de fatores de risco, como doença do refluxo gastroesofágico, sexo masculino, idade >50 anos, história familiar de esôfago de Barrett ou AE e obesidade (definida como índice de massa corporal >35 kg/m²).

> Outros fatores não confiáveis

A maioria dos pacientes com AE em estágio inicial são maiores de 65 anos e assintomáticos. Devido à sua complacência, o esôfago pode mascarar tumores menores que permanecem assintomáticos até que a lesão cresça para um tamanho significativo. Como a doença do refluxo gastroesofágico afeta principalmente o esôfago distal e a junção gastroesofágica, 94% dos cânceres associados ao esôfago de Barrett são encontrados além da bifurcação traqueal.

A disfagia significativa associada a lesões precoces deve levar à suspeita de doença mais avançada ou, raramente, de uma causa não maligna concomitante, como estenose péptica, inflamação ou tumor submucoso concomitante.

A esofagite eosinofílica causa inflamação crônica do esôfago, levantando a questão de saber se pode aumentar a transformação maligna. No entanto, um grande estudo recente de banco de dados não conseguiu encontrar uma relação entre esofagite eosinofílica e CE.

O consumo de álcool não parece aumentar o risco de AE, e alguns estudos sugeriram que o vinho pode ser protetor.

Acredita-se que o esôfago de Barrett seja o principal precursor do AdE, à medida que progride através de estágios patológicos – metaplasia para displasia de baixo grau, depois displasia de alto grau para AE.

O aumento da AE e seu mau prognóstico em estágios avançados aumentaram o interesse na detecção do esôfago de Barrett e seu acompanhamento próximo. Em um estudo prospectivo, casos de CE em pacientes com esôfago de Barrett submetidos à vigilância endoscópica foram diagnosticados em estágio mais precoce do que na população geral. No entanto, os estudos não conseguiram identificar uma ferramenta precisa, custo-efetiva e amplamente aplicável que possa reduzir a taxa de mortalidade.

As diretrizes atuais, baseadas em evidências de baixa qualidade e opinião de especialistas, restringem a triagem a uma população de pacientes muito específica. Ou seja, aqueles com doença do refluxo gastroesofágico de longa data (> 5 anos) e aqueles com sintomas de refluxo frequentes (semanais ou mais) com ≥2 fatores de risco para esôfago de Barrett ou AE.

Esses fatores de risco incluíram sexo masculino, idade > 50 anos, obesidade central (circunferência da cintura > 102 cm ou relação cintura-quadril > 0,9), história de tabagismo passado ou presente, raça branca, história familiar de primeiro grau de esôfago de Barrett ou AE ou hérnia de hiato.

Pacientes diagnosticados com esôfago de Barrett sem displasia devem ser submetidos à endoscopia a cada 3 a 5 anos. Em um grande estudo nacional, o risco anual de EA a partir do diagnóstico de esôfago de Barrett foi de 0,12%, muito inferior ao risco assumido de 0,5% considerado pelas diretrizes atuais.

No entanto, quase 90% dos casos de EA são diagnosticados em pacientes nos quais o esôfago de Barrett é desconhecido. Isso demonstrou que as diretrizes atuais de triagem permanecem não cumpridas em um grande número de pacientes em risco.

A endoscopia digestiva alta é o padrão ouro para triagem, mas requer sedação e é relativamente cara e inconveniente como procedimento de triagem. Uma ferramenta de triagem ideal deve ser relativamente barata, bem tolerada e aplicável na prática geral.

As taxas de detecção do esôfago de Barrett melhoraram com os avanços na endoscopia, como imagens de alta definição, cromoendoscopia (que usa uma coloração especial para melhorar a visualização da mucosa) e imagem de banda estreita (que melhora a visualização da mucosa com resolução baseada em comprimentos de onda específicos selecionados de leve).

Estudos de deglutição, como a deglutição de bário, não permitem a avaliação da histologia da metaplasia ou displasia. Portanto, não devem ser utilizados para detecção ou vigilância do esôfago de Barrett.

Métodos que não requerem endoscopia com sedação estão atualmente sob investigação.

> A citoesponja é uma cápsula ingerível contendo uma esponja presa a um barbante. A cápsula se dissolve ao chegar ao estômago e libera a esponja, que pode ser retirada do esôfago pela boca puxando o barbante. Ao sair do esôfago, a esponja coleta células epiteliais que são então analisadas para biomarcadores do esôfago de Barrett, como o fator Trefoil 3. É um método barato e seguro. Um estudo prospectivo encontrou sensibilidade de 73% e especificidade de 94% para detectar lesões de pelo menos 1 cm, resultados que se repetiram em uma revisão sistemática. Da mesma forma, um dispositivo de balão engolido pode amostrar o esôfago distal e detectar marcadores de metilação de DNA. Sua sensibilidade para a detecção de metaplasia do esôfago de Barrett foi de 90,3% e sua especificidade de 91,7%.

> A endoscopia transnasal, outra técnica de consultório, usa um endoscópio reutilizável com uma bainha externa estéril descartável. Parece ser mais bem tolerado do que a endoscopia padrão e seus achados são semelhantes.

> O teste respiratório utiliza um “nariz eletrônico” para detectar compostos orgânicos voláteis no ar exalado e tem apresentado resultados promissores, com sensibilidade de 91% e especificidade de 74%.

Essas novas ferramentas de triagem podem ser eficientes e econômicas na atenção primária. No entanto, mais pesquisas são necessárias antes que eles possam ser amplamente adotados. Ensaios clínicos estão em andamento para avaliar a aceitação e preferência do paciente por essas diferentes ferramentas.

Embora estudos epidemiológicos sugiram que aspirina e anti-inflamatórios não esteroides possam prevenir o esôfago de Barrett e AE, esses medicamentos não tiveram sucesso nos ensaios clínicos.

Dados retrospectivos de muitos centros mostram que dietas ricas em antioxidantes, frutas, vegetais, ácidos graxos ômega-3, gorduras poliinsaturadas e fibras estão associadas a um menor risco de esôfago de Barrett.

Na endoscopia, as lesões iniciais do AE podem ser planas, polipoides ou levemente deprimidas. Tumores avançados apresentam-se como massas que podem obstruir o lúmen esofágico. O padrão ouro para o diagnóstico é a amostragem de tecido por biópsia endoscópica. Um estudo prospectivo revelou uma precisão de 93% com uma única biópsia; com amostras de biópsia adicionais, o rendimento aumentou para >98%.

Uma vez diagnosticada a AE, seu estágio deve ser avaliado para determinar o prognóstico e o tratamento. Isso aciona o sistema de estadiamento tumor, nódulo e metástase (TNM) da seguinte forma:

• Profundidade do tumor (categorizado na escala Tis como T4b)

• Nódulos, ou seja, número de linfonodos afetados (classificados em uma escala de N0 a N3)

• Metástases em órgãos distantes (M0 para sem metástases à distância ou M1 para metástases à distância).

Figura 1: O sistema de estadiamento de tumor, nódulo e metástase (TNM) para câncer de esôfago ajuda a determinar o prognóstico e o tratamento com base na profundidade do tumor, número de linfonodos afetados e metástase para órgãos distantes. Figura retirada de Joseph e colaboradores (2022).

> Tomografia por emissão de pósitrons por tomografia computadorizada (PET-TC). O papel da tomografia por emissão de pósitrons com 18-fluorodesoxiglicose (FDG) por tomografia computadorizada e ultrassom endoscópico nos estágios iniciais da AE é controverso. No entanto, para avaliar a disseminação nodal em casos de câncer avançado (≥T1b), a diretriz da National Comprehensive Cancer Network recomendou o estadiamento PET-TC e ultrassonografia endoscópica. Esse método diagnóstico é menos benéfico em casos de AE precoce do que em doença avançada. Alguns estudos descobriram que não era possível detectar com segurança os estágios iniciais desse câncer, como tumores T1a e T1b.

Um estudo de 79 pacientes com estadiamento clínico de T1a e T1b AE submetidos a PET-CT pré-operatório mostrou que todos os linfonodos FDG-ávidos observados eram falsos positivos; outro estudo teve achados semelhantes. Isso sugere que esse método pode levar a mais biópsias desnecessárias. No entanto, se um tumor mais avançado for encontrado na patologia após a dissecção endoscópica da submucosa, a PET-CT pós-ressecção é de utilidade limitada, pois a inflamação do leito de ressecção é frequentemente FDG-ávida na PET. Portanto, PET-CT é considerado antes da ressecção de tumores volumosos ou limítrofes maiores que 15 mm ou lesões com suspeita de invasão superficial (SM1) > 500 mícrons.

A ultrassonografia endoscópica pode avaliar a profundidade da invasão tumoral e a disseminação linfonodal locorregional. No entanto, tem uma alta taxa de falso-positivos de até 10%. Consequentemente, as diretrizes da Sociedade Americana de Endoscopia Gastrointestinal desaconselharam seu uso rotineiro para o estágio da mucosa AE (T1a) e doença submucosa (T1b).

Atualmente, os tumores mais avançados são tratados com ressecção endoscópica. Assim, antes de prosseguir com o tratamento endoscópico, é essencial estadiar com precisão e descartar doença avançada. Mais pesquisas são necessárias para entender o papel da PET-CT e ultrassonografia endoscópica em tumores T1a grandes (> 15mm) e doença T1b precoce, cada vez mais para ressecção endoscópica.

> Cirurgia

Por décadas, o tratamento de primeira linha para AE, incluindo o esôfago de Barrett, tem sido a ressecção cirúrgica aberta. Avanços técnicos em cirurgia, como esofagectomia minimamente invasiva assistida por robótica, esofagectomia minimamente invasiva e imagens tridimensionais melhoraram os tempos de recuperação e a identificação e excisão de linfonodos, reduzindo significativamente a dor pós-operatória, o sangramento intraoperatório e o tempo de internação hospitalar.

As abordagens minimamente invasivas tornaram-se preferidas, com resultados a longo prazo não inferiores à esofagectomia aberta, com mortalidade em 90 dias de quase 7%, semelhante a todas as abordagens cirúrgicas. No entanto, as taxas de mortalidade foram menores para pacientes com tumores T1a (3,1%) e tumores T1b (6,0%).

O papel da esofagectomia cirúrgica permanece controverso em tumores T1a precoces com características de alto risco, como pouca diferenciação e grande tamanho, devido às altas taxas de mortalidade perioperatória (3%-6%) e morbidade, com risco semelhante de disseminação locorregional (4,2%).

No entanto, a esofagectomia imediata ainda é indicada para tumores T1b em pessoas saudáveis ​​devido ao aumento do risco de metástases linfonodais (22%-28%). Taxas mais altas de sobrevida global e remissão histológica também foram encontradas em comparação com a ressecção endoscópica. No entanto, os pacientes tratados endoscopicamente eram mais velhos e apresentavam múltiplas comorbidades.

As complicações cirúrgicas pós-operatórias afetam as taxas de mortalidade a longo prazo. As complicações específicas do procedimento incluem anormalidades do ducto e lesão do nervo laríngeo recorrente; complicações sistêmicas incluem fibrilação atrial, infarto do miocárdio e pneumonia.

As sequelas a longo prazo da esofagectomia incluem distúrbios funcionais como disfagia, retardo do esvaziamento gástrico, refluxo e síndrome do esvaziamento gástrico. No entanto, a esofagectomia geralmente é bem tolerada a longo prazo, com mudanças no estilo de vida, como comer pequenas porções frequentes de refeições lentamente, evitar alimentos e bebidas ricos em açúcar.

>Cirurgia endoscópica

Técnicas e dispositivos endoscópicos modernos levaram a uma mudança para o tratamento endoscópico do CE no lugar da cirurgia, embora nem todas as AEs iniciais sejam passíveis de ressecção endoscópica curativa.

A arquitetura esofágica tem a característica de que os linfáticos penetram através da mucosa muscular e atingem a lâmina própria, criando um risco teórico de metástases linfonodais de tumores precoces (T1a).

No câncer associado ao esôfago de Barrett, acredita-se que a mucosa tenha um risco pequeno (1% a 2%) de metástase linfonodal, que aumenta com a invasão submucosa mais profunda:

• 7,5% com invasão superficial da submucosa

• 10% com invasão no terço médio da submucosa

• 45% com invasão submucosa profunda

A ressecção endoscópica pode ser considerada para tumores com baixo risco de metástases linfonodais ou para tumores de alto risco em pacientes que não são clinicamente aptos para cirurgia. Os riscos de morte perioperatória e disseminação regional são de 3% e 4%. Portanto, antes de decidir sobre a melhor abordagem terapêutica para AE precoce, é importante pesar o risco de metástase linfonodal contra o risco de morbidade e mortalidade da cirurgia. Existem 2 técnicas principais de ressecção endoscópica: ressecção endoscópica da mucosa e dissecção endoscópica da submucosa.

O procedimento pode ser realizado por 2 métodos principais: ressecção endoscópica da mucosa assistida por tampa, na qual uma tampa é anexada à ponta do endoscópio para deprimir as pregas mucosas e permitir melhor visualização e bandagem. A ressecção endoscópica da mucosa esofágica tem 1,2% de risco de sangramento, 1% de formação de estenose e baixo risco de perfuração (0,2%-1,3%). A segurança, as taxas de sucesso e a facilidade de procedimento da ressecção endoscópica da mucosa permitiram que ela se estabelecesse como um pilar no tratamento da EA precoce. No entanto, para lesões maiores, esse procedimento requer a remoção do tumor em múltiplos pedaços, o que está associado a maiores taxas de recorrência.

A dissecção endoscópica da submucosa pode permitir a remoção de tumores ainda maiores em uma única peça (em bloco) e está associada a maiores taxas de cura e menor risco de recorrência, além de permitir análises histopatológicas precisas. Um estudo prospectivo comparando ressecções endoscópicas de mucosa e submucosa com dissecção para o tratamento do esôfago de Barrett e EA descobriu que a taxa de ressecção em bloco foi de 100% com dissecção endoscópica da submucosa, mas apenas 15% com ressecção endoscópica. Da mesma forma, uma meta-análise mostrou maiores taxas de ressecção R0 (margens livres de neoplasia) (92,3% vs. 52,7%) e menores taxas de recorrência local (0,3% vs. 11,5%) com dissecção submucosa. endoscópica do que com ressecção endoscópica da mucosa.

>Quimiorradiação

A AE precoce (T1a, T1b) é tratada principalmente por ressecção endoscópica ou cirurgia. No entanto, evidências recentes sugeriram que pode haver um papel para a terapia neoadjuvante (antes da ressecção) ou quimiorradioterapia adjuvante (após a ressecção) na doença inicial, particularmente em pacientes com tumores de alto risco (ressecção incompleta, margens profundas positivas, invasão linfovascular, tumores pouco diferenciados, tumores > 2 cm) que são clinicamente inadequados para cirurgia com dissecção de linfonodos.

O ChemoRadiotherapy for Oesophageal Cancer Followed by Surgery Study incluiu pacientes com AE ressecável de T1 a T3 e N0 a N1 e apresentou maiores taxas de sobrevida quando os pacientes foram submetidos à quimioradioterapia neoadjuvante antes da cirurgia. Deve-se notar que os dados sobre este tema são limitados devido aos estudos que incluíram apenas pacientes com carcinoma espinocelular do esôfago.

Paclitaxel e carboplatina são comumente usados ​​com radioterapia concomitante. Outra combinação que vem sendo cada vez mais utilizada é o 5-fluorouracil e a oxaliplatina em conjunto com a radioterapia. Um estudo randomizado em andamento está comparando esses 2 regimes adjuvantes para AE ressecável.

A radioterapia isolada (feixe externo ou braquiterapia) pode ser uma opção para pacientes >65 anos de idade com EA que não podem ser submetidos a cirurgia ou terapia endoscópica e quimioterapia concomitantes. Os dados sobre o tratamento com radiação vêm principalmente de séries retrospectivas em pacientes com CE de células escamosas.

Os candidatos cirúrgicos ruins que recebem tratamento definitivo com quimiorradioterapia podem ter doença residual, recorrente e/ou metacrônica. Esses pacientes podem ser tratados com terapia de resgate por dissecção endoscópica da submucosa ou ablação. Mais estudos são necessários para explorar a utilidade da quimiorradiação neoadjuvante ou adjuvante para o tratamento de AE precoce.

Pacientes com AE precoce são cada vez mais tratados com ressecção endoscópica. No entanto, algumas ressecções não são curativas, com pouca diferenciação, invasão linfovascular, invasão submucosa profunda ou margens positivas. Esses pacientes apresentaram risco aumentado de metástases linfonodais e doença progressiva.

Idealmente, para esses pacientes, o tratamento de escolha é a esofagectomia com ou sem quimiorradioterapia adjuvante. No entanto, pacientes com características de alto risco após a ressecção endoscópica e que são maus candidatos à esofagectomia definitiva com dissecção de linfonodos podem ser submetidos à quimioradioterapia.

Um estudo prospectivo em pacientes com carcinoma espinocelular de esôfago T1a submetidos à dissecção endoscópica da submucosa encontrou uma taxa de sobrevida livre de recorrência de 3 anos de 100% naqueles que receberam radioterapia adjuvante e 85,3% naqueles que não receberam. Ressalta-se que não foi constatada a existência de eventos adversos graves devido ao efeito da radiação.

Na AE, a ressecção endoscópica é considerada curativa se a histologia mostrar “bem diferenciado a moderadamente diferenciado”, sem invasão linfonodal, com invasão submucosa combinada inferior a 500 μm com margens laterais e profundas negativas.

Em comparação, para o carcinoma de células escamosas, os critérios de ressecção curativa endoscópica incluem ressecção em bloco R0 de lesões superficiais que invadem a lâmina própria (T1a m2) com histologia “bem a moderadamente diferenciada” sem invasão linfovascular. A ressecção em bloco R0 de um tumor m3 ou sm1 bem diferenciado (<200 μm) sem invasão linfovascular tem baixo risco de metástase linfonodal; essas características são uma indicação relativa para dissecção endoscópica da submucosa.

Pacientes submetidos à ressecção endoscópica completa do esôfago de Barrett ou EA estão inscritos em um programa de vigilância pós-tratamento. A vigilância pós-operatória é estratificada pelo estadiamento patológico pós-ressecção:

Para o esôfago de Barrett com displasia de alto grau, uma endoscopia digestiva alta será feita a cada 6 meses por 2 anos, após o que é recomendado anualmente.

Para AE T1a, ultrassonografia endoscópica e TC podem ser úteis, pois essas lesões têm um risco de 1% a 2% de metástase linfonodal. A vigilância consiste em ultrassonografia endoscópica a cada 6 meses por 2 anos, depois ultrassonografia endoscópica anual e TC de tórax e abdome anualmente por 5 anos.

Para ressecções de alto risco, a vigilância inclui ultrassonografia endoscópica a cada 3 meses no primeiro ano, depois a cada 6 meses por 1 ano e depois anualmente. A TC de tórax e abdome é recomendada em intervalos menores: a cada 6 meses no primeiro ano e anualmente nos 5 anos seguintes.

O AE precoce é comumente diagnosticado incidentalmente em pacientes assintomáticos submetidos à endoscopia digestiva alta por outros motivos.

Devido à anatomia única do esôfago, mesmo o AE precoce apresentou risco de metástase linfonodal, sendo necessário o manejo adequado.

Para pequenas lesões de EA (<1,5 cm), muitos estudos mostraram que a ressecção endoscópica da mucosa é uma estratégia eficaz com bons resultados a longo prazo. Para lesões maiores ou suspeita de invasão mais profunda ou carcinoma de células escamosas, é necessária uma abordagem multidisciplinar.

A dissecção endoscópica da submucosa pode ser usada de forma eficaz para remover tumores superficiais, independentemente do seu tamanho ou fibrose associada. No entanto, para lesões envolvendo mais de dois terços da circunferência do esôfago, existe o risco de estenose esofágica.

Pacientes com AE precoce e risco de metástases linfonodais são mais bem tratados com ressecção cirúrgica, que permite a dissecção linfonodal, mas muitos pacientes >65 anos de idade ou aqueles com comorbidades significativas podem não ser candidatos à cirurgia.

Nesses pacientes, a ressecção endoscópica com quimioterapia ou radioterapia adjuvante pode ser útil. Alguns pacientes com AE precoce podem não ser candidatos à ressecção endoscópica ou cirúrgica devido à invasão profunda da submucosa, doença cicatricial, radioterapia de campo prévia ou comorbidades graves que impedem a anestesia para o procedimento. Nesses, pode ser realizada radioterapia neoadjuvante, braquiterapia, quimioterapia ou uma combinação destas.

Tradução e resumo objetivo: Dra. Marta Papponetti