O prurido urêmico é uma das comorbidades mais comuns e angustiantes em pacientes com doença renal terminal (DRT) e com doença renal crônica (DRC).

Afeta significativamente vários aspectos da qualidade de vida, incluindo humor, sono e relações sociais, e muitas vezes é refratário ao tratamento. Além disso, em pacientes com DRT, uma maior intensidade de prurido está associada a menor sobrevida e falhas na técnica de diálise peritoneal (DP).

A fisiopatologia do prurido urêmico não é totalmente compreendida. Uma interação complexa entre a biologia da pele e os sistemas nervoso e imunológico tem sido implicada, envolvendo vários mediadores inflamatórios, neurotransmissores e opióides.

Os resultados do tratamento são muitas vezes insatisfatórios. Os ensaios clínicos foram em sua maioria de pequena escala e relataram resultados inconsistentes.

Na revisão, Ko e colaboradores (2022) resumiram o conhecimento atual sobre a epidemiologia, fisiopatologia, apresentação clínica, abordagem clínica e tratamento do prurido urêmico. Com uma melhor compreensão da patologia, mais opções terapêuticas podem ser esperadas em um futuro próximo.

A prevalência do prurido urêmico varia de acordo com o país, modalidade de diálise, unidade de diálise e população do estudo.

O prurido urêmico afeta 25 a 62% dos pacientes em DP e 38 a 84% em hemodiálise (HD).

Em uma pesquisa internacional realizada entre 1996 e 2015, a prevalência do incômodo prurido urêmico em pacientes em HD diminuiu gradativamente de 28% para 18%. No entanto, as comparações entre pacientes em HD e DP quanto à prevalência e gravidade do prurido urêmico permanecem inconsistentes.

A fisiopatologia do prurido urêmico não foi totalmente elucidada. Ao longo da via sensorial da coceira, as origens propostas foram classificadas da seguinte forma:

1) pruritoceptivo: induzido por pruritogênicos na pele, por exemplo, dermatite alérgica de contato;
2) neuropático: decorrente de uma patologia na via de condução aferente do sistema nervoso central e periférico, por exemplo, relacionada à esclerose múltipla;
3) neurogênico: originado no sistema nervoso sem lesão neural, por exemplo, prurido induzido por opióides;
4) psicogênico: por causas psiquiátricas e psicossomáticas sem problemas orgânicos, por exemplo, parasitofobia.

O mecanismo do prurido urêmico pode envolver interações complexas de mais de uma origem proposta.

A umidade da pele é menor em pacientes em diálise, e a pele seca é muito comum em pacientes com prurido urêmico.

Pacientes em diálise com prurido urêmico apresentaram níveis mais baixos de hidratação do estrato córneo do que pacientes sem prurido, enquanto alguns estudos não encontraram associação entre prurido e hidratação da pele ou perda de água transepidérmica. Não está claro se há mais mastócitos na pele de pacientes com prurido urêmico.

Alguns estudos relataram que o número de mastócitos dérmicos em pacientes em HD é significativamente maior do que o de controles saudáveis, enquanto outro relato não mostrou relação entre a extensão do prurido, o número de mastócitos na pele ou o nível de histamina plasmática em pacientes em diálise.

Íons bivalentes, produtos de fosfato de cálcio, hiperparatireoidismo e neuropatia urêmica também têm sido implicados no prurido urêmico.

Os resultados de alguns estudos identificaram a adequação da diálise como um preditor independente da intensidade do prurido em pacientes em HD, sugerindo que a remoção de substâncias pruritogênicas pode influenciar a gravidade do prurido.

A desregulação imune desempenha um papel fundamental na fisiopatologia do prurido urêmico. Comparados com pacientes sem prurido, aqueles com a patologia apresentam níveis mais elevados de proteína C reativa e vários mediadores inflamatórios, incluindo histamina, interleucina (IL)-2 e IL-6.

Foi relatado que a morfina desencadeia a coceira, sugerindo que o sistema opióide está envolvido no mecanismo do prurido urêmico. Além disso, um agonista seletivo do receptor κ-opióide restrito perifericamente mostrou um efeito antipruriginoso significativo em um estudo recente em pacientes em HD.

Pacientes que sofrem de prurido urêmico frequentemente apresentam prurido diário ou quase diário. Pode afetar todas as áreas do corpo, geralmente, mais de 25% da superfície corporal em mais da metade dos pacientes com prurido urêmico.

O curso é flutuante e prolongado, geralmente durando mais de um ano.

Pacientes com prurido urêmico geralmente apresentam prurido na ausência de erupção cutânea primária. No entanto, o ciclo vicioso dos comportamentos de coceira e coçar pode levar a alterações cutâneas secundárias, como escoriações, prurigo nodular, líquen simples ou eczema inespecífico.

O primeiro passo para controlar o prurido em pacientes com função renal reduzida é um diagnóstico preciso. Além do prurido urêmico, os pacientes em diálise com DRC podem apresentar várias condições de pele pruriginosas, incluindo sarna, dermatite atópica e alergias a medicamentos.

Uma história clínica detalhada e um exame de pele são cruciais para o diagnóstico correto. Outras causas além do prurido urêmico devem ser consideradas se uma condição de coceira na pele ocorreu antes do início da doença renal.

Se a coceira for limitada a áreas localizadas ou exacerbada por um curto período, exposições ou fatores agravantes devem ser avaliados.

Uma revisão cuidadosa do histórico de medicação do paciente pode excluir prurido ou reações de hipersensibilidade relacionadas ao medicamento. Se o exame da pele revelar erupções cutâneas primárias, como urticária, erupções morbiliformes ou bolhas, outras condições dermatológicas devem ser incluídas no diagnóstico diferencial.

Uma biópsia de pele geralmente não é necessária para o diagnóstico de prurido urêmico. Estudos laboratoriais e de imagem podem ser considerados para pacientes com manifestações sugestivas de outras causas de coceira na pele, como hipertireoidismo ou linfoma cutâneo de células T.

O prurido urêmico é frequentemente refratário a múltiplos tratamentos. No entanto, muitos estudos sobre o tratamento do prurido urêmico nos últimos anos lançaram luz sobre essa doença intratável.

• Tratamento tópico

> Hidratantes

Uma alta porcentagem de pacientes com prurido urêmico tem pele seca. Manter a hidratação adequada da pele é a pedra angular do tratamento antipruriginoso. Em um estudo não controlado, 16 de 21 pacientes em diálise com prurido urêmico relataram redução na gravidade do prurido após 1 semana de uso regular de emolientes.

> Esteróides

Cerca de 10% dos médicos prescrevem esteróides tópicos como tratamento de primeira linha para prurido urêmico em pacientes em HD, mas nenhum estudo avaliou sua eficácia.

Como a microinflamação desempenha um papel importante na patogênese do prurido urêmico, os esteróides tópicos podem fornecer efeitos antipruriginosos, especialmente em áreas da pele com eczema secundário induzido por coçar ou inflamação evidente. No entanto, como o prurido urêmico geralmente afeta uma grande porcentagem da área de superfície corporal, o uso de esteroides tópicos potentes em grandes áreas da pele pode resultar em absorção sistêmica e efeitos cutâneos adversos, como atrofia da pele e foliculite.

Os esteróides tópicos devem ser prescritos com cautela e os pacientes devem ser instruídos sobre como usá-los corretamente.

> Capsaicina

A capsaicina, o composto ativo da pimenta, esgota a substância neuropeptídica P dos terminais nervosos sensoriais na pele e bloqueia a condução da dor e da coceira.

A capsaicina tópica tem sido usada para aliviar o prurido, especialmente em estados de prurido neuropático, como prurido pós-herpético, prurido braquiorradial e notalgia parestésica.

Dois estudos duplo-cegos, randomizados e cruzados controlados de pacientes em HD mostraram que o creme de capsaicina a 0,025% foi significativamente mais eficaz no alívio do prurido urêmico do que o placebo. Os efeitos colaterais comuns são queimação local, picadas e eritema no local da aplicação.

> Inibidores da calcineurina

Os inibidores tópicos da calcineurina, incluindo tacrolimus e pimecrolimus, inibem seletivamente a calcineurina e, assim, previnem a transcrição de IL-2 e outras citocinas em células T.

Os inibidores tópicos da calcineurina têm sido usados ​​em doenças inflamatórias da pele.

Em um estudo não controlado de 25 pacientes em diálise, Kuypers et al. mostraram que a pomada de tacrolimus reduziu significativamente a gravidade do prurido urêmico após 6 semanas. No entanto, em um estudo duplo-cego de 4 semanas de 22 pacientes em HD, Duque et al. mostraram que a pomada de tacrolimo a 0,1% não foi mais eficaz do que o placebo no alívio do prurido urêmico.

> Pramoxina

A pramoxina é um anestésico local tópico com potencial efeito antipruriginoso que interfere na transmissão de impulsos ao longo das fibras nervosas sensoriais. Em um estudo duplo-cego de 28 pacientes em HD, Young et al. relataram que uma loção contendo 1% de pramoxina foi mais eficaz que a loção controle na redução da intensidade do prurido urêmico.

> Ácido gama-linolênico

O ácido gama-linolênico é um ácido graxo essencial encontrado em alguns óleos de sementes de plantas que proporciona possível alívio do prurido através de efeitos anti-inflamatórios ou imunorreguladores locais.

Em um estudo cruzado duplo-cego de 17 pacientes em diálise, Chen et al. mostraram que o creme contendo 2,2% de ácido gama-linolênico foi mais eficaz do que o creme controle no alívio do prurido urêmico.

> Canabinóides

Os canabinóides são compostos químicos derivados da cannabis e possuem potencial terapêutico em diversas doenças, inclusive na coceira crônica.

Em um estudo não controlado de 23 pacientes em HD, um creme tópico contendo endocanabinóides (N-acetiletanolamina e N-palmitoiletanolamina) eliminou completamente o prurido em 38,1% dos pacientes e reduziu significativamente a xerose após 3 semanas de tratamento.

• Tratamento sistêmicos

> Gabapentinoides

Gabapentinoides, incluindo gabapentina e pregabalina, ligam-se a canais de cálcio dependentes de voltagem para diminuir a liberação de neurotransmissores e são usados ​​para tratar neuralgia pós-herpética, dor neuropática e fibromialgia.

Em uma meta-análise de cinco estudos com 297 pacientes em HD, houve um benefício significativo a favor dos gabapentinoides em comparação ao placebo na redução do grau de prurido urêmico. Além disso, uma meta-análise de cinco estudos com 220 pacientes em HD mostrou uma melhor redução na intensidade do prurido em usuários de gabapentinoides do que em usuários de anti-histamínicos.

Em um estudo simples-cego de 90 pacientes em HD, a pregabalina foi mais eficaz na redução da gravidade do prurido urêmico do que a doxepina. Em um ECR cruzado de 50 pacientes em HD, gabapentina e pregabalina mostraram efeitos antipruriginosos semelhantes. Sonolência e tontura são efeitos adversos comuns dos gabapentinoides, sendo necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

> Antagonistas e agonistas opioides

Os receptores μ-opióides centrais estão envolvidos no processamento da sensação de coceira, e a ativação dos receptores κ-opióides centrais antagoniza o processo de desenvolvimento de coceira mediado pelos receptores μ-opióides. Portanto, antagonistas dos receptores μ-opióides e agonistas dos receptores κ-opióides têm sido usados ​​no tratamento de doenças de pele pruriginosas, como prurigo nodular, prurido colestático e prurido urêmico.

Estudos duplo-cegos sobre o efeito antipruriginoso da naltrexona, um antagonista do receptor opióide µ, mostraram resultados conflitantes em pacientes em diálise. Em um estudo cruzado de 15 pacientes em HD, Peer et al. mostraram que o uso de 50 mg de naltrexona diariamente por 1 semana melhorou significativamente o prurido urêmico em comparação com placebo.

> Anti-histamínicos, estabilizadores de mastócitos e antagonistas de receptores de leucotrienos

Os anti-histamínicos orais são os medicamentos mais comumente prescritos para o prurido urêmico, mas poucos estudos avaliaram sua eficácia no prurido urêmico.

Em um estudo não controlado de cinco pacientes em HD com prurido urêmico grave, todos os pacientes tiveram uma redução significativa na intensidade do prurido após receberem cetotifeno por 8 semanas.

Em um estudo duplo-cego de 8 semanas de 62 pacientes em HD que sofriam de prurido, o cromoglicato de sódio mostrou uma redução maior na intensidade do prurido do que o placebo.

Em um estudo duplo-cego de 80 pacientes em HD com prurido crônico, a redução na intensidade do prurido foi maior nos pacientes que receberam montelucaste por 30 dias do que naqueles que receberam placebo.

> Carvão ativado oral

O carvão ativado é usado como adsorvente intestinal não seletivo para certos tipos de venenos. Um estudo cruzado duplo-cego inicial de 11 pacientes mostrou que 6 g de carvão ativado tomado por via oral diariamente por 8 semanas foi mais eficaz no alívio da coceira e na resolução de lesões cutâneas induzidas por arranhões do que o placebo de dextrose.

AST-120, um adsorvente oral de carvão ativado usado para tratar sintomas urêmicos e adiar o início da diálise, foi relatado para aliviar o prurido em pacientes em HD com prurido generalizado. Sintomas gastrointestinais, como constipação, náusea e inchaço, são efeitos colaterais do carvão ativado oral.

> Colestiramina

A colestiramina é uma resina não absorvível utilizada para o tratamento de hiperlipidemia e prurido em pacientes com doença hepática crônica e obstrução biliar.

Em um estudo duplo-cego inicial de 10 pacientes em HD, Silverberg et al. demonstraram que o prurido urêmico melhorou significativamente em quatro dos cinco pacientes usando colestiramina 5 g duas vezes ao dia em comparação com a melhora em apenas um dos cinco pacientes do grupo placebo.

> Produtos biólogos

A IL-31 sérica está positivamente associada ao prurido e pode desempenhar um papel crítico no prurido urêmico.

Nemmolizumab, um anticorpo contra o receptor A de IL-31, demonstrou reduzir a intensidade do prurido em pacientes com dermatite atópica. No entanto, um estudo duplo-cego de fase II comparando nemolizumabe com placebo não mostrou diferença significativa na intensidade do prurido entre pacientes em HD com prurido urêmico.

Dupilumab, um anticorpo monoclonal humano que bloqueia IL-4 e IL-13, foi aprovado para o tratamento da dermatite atópica moderada a grave. Em um relato de caso e uma série de casos, o dupilumabe reduziu significativamente o prurido urêmico em pacientes com DRC em diálise.

> Talidomida

A talidomida demonstrou ter propriedades sedativas, imunomoduladoras e antiangiogênicas.

Em um estudo cruzado duplo-cego de 29 pacientes em HD com prurido urêmico refratário, Silva et al. demonstraram a eficácia antipruriginosa da talidomida, com 55,6% dos usuários de talidomida apresentando redução da intensidade do prurido em comparação com 13,3% dos usuários de placebo.

No entanto, os benefícios e riscos devem ser cuidadosamente ponderados antes de iniciar a terapia com talidomida devido aos potenciais efeitos colaterais, incluindo teratogenicidade, neuropatia periférica, constipação e sedação.

> Sertralina

A sertralina, um inibidor seletivo da recaptação de serotonina, é usada para tratar transtorno depressivo maior, transtorno do pânico, transtorno obsessivo-compulsivo e transtorno de estresse pós-traumático.

Em um estudo de coorte retrospectivo de 17 pacientes com prurido relacionado à DRC em estágio avançado, os pacientes reduziram a gravidade do prurido após o uso de sertralina por uma duração média de 5,1 semanas.

Em um estudo duplo-cego comparando sertralina com placebo em pacientes em HD com prurido urêmico, ambos os grupos mostraram redução na intensidade do prurido. Reações adversas comuns à sertralina incluem náusea, tremores e sonolência.

> Otimização da dose e modalidade de diálise

Otimizar a dose de diálise e aumentar a depuração de moléculas intermediárias poderia eliminar mais substâncias pruriginosas e reduzir a gravidade do prurido; no entanto, não existe um alvo padrão de diálise ou modalidade de diálise para sintomas de prurido.

Em um estudo de intervenção com 22 pacientes em HD com prurido urêmico, Hiroshige et al. relataram que 78% dos pacientes tiveram uma redução significativa na gravidade do prurido após o aumento do Kt/V (avaliação da dose de diálise) de 1,08 para 1,19, enquanto apenas 8% dos pacientes que permaneceram na mesma dose de diálise tiveram uma redução na gravidade do prurido.

Em outro estudo de coorte de 5 anos de 111 pacientes em HD, os pesquisadores que um alvo Kt/V ≥ 1,5, que estava ligeiramente acima do padrão de ≥ 1,4, reduziu a intensidade do prurido urêmico. Em outro estudo de coorte de 2 anos de 85 pacientes com DP, descobriram que um Kt/V total semanal de ≥1,88, que era maior que o padrão de ≥1,7, estava associado a menor intensidade de prurido urêmico.

> Controle do hiperparatireoidismo

Em uma série de casos de 37 pacientes em diálise com prurido urêmico e hiperparatireoidismo, Chou et al. encontraram uma intensidade de prurido significativamente reduzida 1 semana após a paratireoidectomia.

Em um estudo aberto de 36 semanas de 82 pacientes em HD com hiperparatireoidismo, El-Shafey et al. relataram melhor alívio da intensidade do prurido em pacientes que receberam cinacalcet, um receptor sensível ao cálcio que tem como alvo os calcimiméticos nas células da paratireoide, em comparação com aqueles que receberam terapia convencional de vitamina D e ligação de fosfato.

Atualmente, a paratireoidectomia ou o cinacalcet devem ser considerados apenas com base na gravidade do hiperparatireoidismo e não como tratamento padrão para o prurido urêmico.

> Transplante de rim

O transplante renal bem-sucedido deve ser capaz de curar o prurido urêmico, pois um enxerto renal funcional alivia o estado urêmico. No entanto, um número considerável de receptores de transplante renal com boa função do enxerto ainda apresenta prurido crônico.

> Fototerapia

A fototerapia ultravioleta (UV) é eficaz para várias condições da pele e é melhor tolerada do que muitos tratamentos sistêmicos.

Em um estudo de 4 semanas de pacientes em HD com prurido intratável, a fototerapia UVB de banda larga mostrou melhores efeitos antipruriginosos do que a fototerapia UVA. Apesar das preocupações com a fotocarcinogênese, a fototerapia UVB não foi relatada para aumentar o risco de câncer de pele não melanoma e melanoma cutâneo em pacientes com prurido urêmico.

Avaliação e diagnóstico corretos, otimização dos perfis metabólicos e regimes de diálise, cuidados e proteção adequados da pele, seleção de medicamentos tópicos e orais apropriados e controle dos efeitos colaterais dos medicamentos são importantes no tratamento do prurido urêmico.

Evidências recentes mostram que gabapentinoides, nalfurafina e difelikefalina são eficazes no alívio do prurido urêmico em pacientes em HD.

Esteróides tópicos, capsaicina tópica, fototerapia, anti-histamínicos, estabilizadores de mastócitos, antagonistas de receptores de leucotrienos, carvão ativado e otimização da dose e modalidade de diálise também podem ser opções terapêuticas, embora sejam necessárias mais.

Com uma melhor compreensão da fisiopatologia do prurido e ensaios clínicos atualizados, mais opções de tratamento para o prurido urêmico podem ser esperadas.