A sarcoidose pode apresentar-se agudamente com linfadenopatia hilar bilateral (LHB) na radiografia de tórax. Os sintomas dependem do local e do grau de comprometimento e podem variar no decorrer do tempo. Sendo assim, uma reavaliação frequente é necessária. Esses podem ser dispneia, tosse, desconforto torácico e estertores crepitantes. Também é comum desenvolver fadiga, mal-estar, fraqueza, anorexia e febre. Às vezes acompanhada de doença inflamatória do olho (uveíte anterior granulomatosa bilateral) e pápulas vermelhas, quentes e dolorosas ꟷeritema nodoso (EN).

No entanto, uma minoria significativa apresenta:

• Infiltrados pulmonares na radiografia de tórax com ou sem sintomas e/ou envolvimento de um ou mais órgãos (pele, fígado, rim, coração) ou
• complicações metabólicas (hipercalcemia).

Existe certa correlação entre os sintomas iniciais e a apresentação radiológica da sarcoidose e sua posterior evolução, prognóstico e tratamento. Pacientes que inicialmente apresentam HLB, com ou sem EN ou uveíte anterior, raramente necessitam de tratamento com corticosteroides orais e apresentam altas taxas de remissão espontânea.

A sarcoidose é rara, pois um clínico geral no Reino Unido que cuida de uma população de 1.500 a 2.000 pacientes deve receber um novo caso a cada 2 anos. Em estudos radiográficos maciços, a prevalência de sarcoidose intratorácica por 100.000 habitantes rastreados varia de <10 na Austrália, Itália e Espanha a 40 na Escandinávia, Irlanda e Alemanha. Taxas elevadas são observadas em americanos urbanos negros e índios ocidentais negros em Londres.

Surtos específicos foram registrados em alguns grupos ocupacionais e em diferentes áreas geográficas. Em populações europeias com linfadenopatia hilar bilateral (LHB) e eritema nodoso (EN), um pico sazonal é observado na primavera. Essas observações sugeriram que alguns gatilhos ambientais podem estar envolvidos.

Essa hipótese foi reforçada por um grande estudo epidemiológico (ACROSS) dos EUA que encontrou associações entre o início da sarcoidose e trabalho agrícola ou exposição a sprays microbianos ou inseticidas no trabalho. Embora essas associações sejam consistentes com uma etiologia infecciosa, nenhuma evidência convincente foi encontrada para incriminar micobactérias atípicas, herpesvírus ou Propionibacterium spp.

A suscetibilidade genética foi evidente por meio de estudos de grupos de gêmeos e familiares, genes candidatos, ligações genéticas e estudos limitados de associação em todo o genoma. A melhor evidência foi estabelecida para alelos de classe II do complexo principal de histocompatibilidade, incluindo HLA-DRB1*03 (associado a um curso mais favorável da doença), HLA-DRB1*14/15 (associado a um curso crônico da doença) e outros loci, incluindo dados replicados para BTNL2 e ANXA11 em várias etnias. O mapeamento genético de alta densidade demonstrou uma suscetibilidade genética diferente para o fenótipo prognóstico favorável da síndrome de Löfgren em comparação com outras sarcoidoses.

Os granulomas não caseosos clássicos da sarcoidose podem estar distribuídos nos linfonodos, pulmão, fígado e baço.

Isso levantou a hipótese de que algum antígeno externo cause o aparecimento da doença, e alguns dados sugeriram agentes como Propionibacterium ou micobactérias. No entanto, é provável que uma variedade de antígenos microbianos e não microbianos possam desencadear doenças em hospedeiros geneticamente suscetíveis com um programa de resposta imune T helper. O subconjunto de células T auxiliares do tipo 17 e as interações com células T reguladoras também estão implicadas na sarcoidose pulmonar.

Até o momento, nenhum marcador sérico clinicamente aplicável (enzima conversora de angiotensina, receptor de interleucina-2, quitotriosidase, neopterina, KL-6 e lisozima) foi identificado que diferenciaria prospectivamente pacientes cuja alveolite cicatrizará espontaneamente daqueles que desenvolverão fibrose e subsequente lesão de órgãos.

A apresentação clínica mais comum em pacientes caucasianos é a HLB assintomática incidental na radiografia de tórax ou associada à síndrome de LöfgrenꟷEN e uveíte anterior.

Uma regra prática é que o EN que se apresenta na segunda ou terceira década de vida é sarcoidose até que se prove o contrário.

Um sinal de alerta são as lesões pré-tibiais do EN, pois são distintas, e os pacientes geralmente apresentam artralgias acentuadas nos joelhos e tornozelos com edema e dor.

A EN é uma paniculite, muitas vezes com vasculite secundária, e associada à elevação da velocidade de hemossedimentação e níveis de proteína C reativa e imunocomplexos circulantes. Se o paciente tiver entre 20 e 30 anos, o oftalmologista deve suspeitar de sarcoidose e solicitar radiografia de tórax e exame clínico. A segunda apresentação mais comum é a doença pulmonar sintomática.

Os sintomas iniciais, tosse ou dispneia, devem levar à solicitação de radiografia de tórax, procurando infiltrados pulmonares, com ou sem CLB. É prudente verificar a presença de linfadenopatia, hepatoesplenomegalia e lesões cutâneas ou oculares, embora muitas vezes estejam ausentes.

Um estudo multicêntrico europeu de caucasianos utilizou uma análise de agrupamento de viés relativamente baixo para definir 5 fenótipos de envolvimento de órgãos: abdominal, óculo-cardíaco-cutâneo-sistema nervoso central, musculoesquelético-cutâneo, linfonodos pulmonares/intratorácicos e extrapulmonar. A importância desses achados em outros grupos étnicos continua desconhecida.

> Pacientes com infiltrados pulmonares: nestes pacientes são adicionados os seguintes estudos.

• Testes de função pulmonar completos em um paciente típico com infiltrado pulmonar difuso associado à restrição (CVF e capacidade pulmonar total reduzidas) com troca gasosa prejudicada (TL_CO reduzido).

Obstrução ao fluxo aéreo com redução da relação VEF1/CVF é observada em pacientes com evidência de doença fibrobolhosa crônica nos lobos superiores ou doença granulomatosa obliterante brônquica.

> Tomografia computadorizada de alta resolução: a distribuição perilinfática dos infiltrados reticulonodulares ao redor dos feixes broncovasculares e/ou as adenopatias hilares e mediastinais simétricas que aparecem na sarcoidose contrastam com o padrão reticular justapleural (favo de mel) da fibrose pulmonar idiopática. A tomografia computadorizada também pode ajudar a detectar aspergilomas intracavitários ou bronquiectasias cicatriciais de doença fibrobolhosa. O espessamento peribronquiolar das vias aéreas pode estar correlacionado com a obstrução objetiva do fluxo aéreo.

> Biópsia: o diagnóstico deve ser confirmado por biópsia (p. Comparada com outras biópsias, a supracitada, que substituiu a mediastinoscopia cirúrgica para amostragem do mediastino, tem um rendimento de 80% (biópsias endobrônquicas: (53%) na sarcoidose estágio I/II.

> Tomografia por emissão de pósitrons com 18F-fluorodesoxiglicose (18FDG-PET)

Essa tecnologia parece ser superior à cintilografia com citrato de Ga⁶⁷. Pode ser usada para detectar doença oculta em casos difíceis, bem como prever deterioração pulmonar em 1 ano e melhora pulmonar esperada após a terapia.

O manejo da sarcoidose abrange um amplo espectro, desde a ausência de terapia com corticosteroides orais (por exemplo, LHB/EN) até a doença dependente de corticosteroides. No entanto, há considerável controvérsia na literatura e na prática clínica sobre a conduta a ser adotada em pacientes com padrões variáveis ​​e combinações de sintomatologia, infiltração pulmonar e estado de função pulmonar.

O resultado dessa análise indicará se o tratamento foi iniciado ou não. O acompanhamento ao longo de vários meses ou anos pode detectar alterações em série nos sintomas, função pulmonar e estadiamento radiográfico para orientar as decisões de tratamento. Esta abordagem reduz o risco de 2 problemas terapêuticos, como os seguintes.

> Sobretratamento: envolve o uso inapropriado e desnecessário de corticosteroides em longo prazo em pacientes com infiltrados leves ou pequenas reduções na função pulmonar. Em muitos desses pacientes, a doença não tratada regride espontaneamente ou não apresenta progressão durante o período de observação.

> Subtratamento: Ocorre quando os corticosteroides são descontinuados inadequadamente. Alguns pacientes assintomáticos com infiltrados pulmonares apresentam declínio insidioso e silencioso da função pulmonar e, eventualmente, só apresentam sintomas quando a fibrose pulmonar atinge gravidade significativa e irreversível.

Os corticosteróides também são descontinuados inadequadamente em alguns pacientes que já apresentam fibrose na primeira apresentação e são posteriormente rotulados erroneamente como sarcoidose "queimada". No entanto, esses pacientes geralmente apresentam sintomas reversíveis coexistentes, como alveolite ativa. Eles podem então responder aos corticosteróides e mostrar aumentos úteis e clinicamente significativos na função pulmonar, apesar da fibrose estabelecida concomitantemente.

O tratamento, exigido por 20-70% dos pacientes, é eficaz, mas deve continuar por anos ou mesmo décadas.

Pacientes com disfunção orgânica significativa (geralmente pulmão), que inicialmente necessitam de corticosteroides, devem continuar o tratamento por no mínimo 2 anos antes de tentar descontinuar. Essa descontinuação de corticosteroides deve ser monitorada com base nos sintomas, radiografias de tórax e testes de função pulmonar a cada 4-6 meses.

Ferramentas validadas que usam resultados relatados pelo paciente, como a Ferramenta de Avaliação de Sarcoidose e o Questionário de Sarcoidose de King, podem ser úteis na tomada de decisões clínicas.

Até 50% dos pacientes podem ter uma recaída dentro de 1 ano após a interrupção dos corticosteroides, mesmo enquanto a dose está sendo reduzida. As recidivas acompanhadas de reaparecimento de infiltrados pulmonares e diminuição da função pulmonar requerem a reinstituição imediata da dose total de corticosteróides.

Reinicia-se um ciclo de altas doses de corticosteroides e, em seguida, reduz-se lentamente para a dose de manutenção previamente bem-sucedida (geralmente prednisolona 5-15 mg). Em alguns pacientes, as recaídas ocorrem toda vez que o desmame é tentado, às vezes por décadas.

Tem sido sugerido que, se as recaídas forem graves e recorrentes em alguns pacientes, elas podem ter o potencial de uma resposta inflamatória persistente a longo prazo. Isso se baseia na descoberta de que granulomas frescos podem ocorrer nos aloenxertos de pacientes com sarcoidose que fizeram transplante de pulmão para fibrose em estágio final.

As doses de corticosteroides variam com base em vários fatores, incluindo experiência com corticosteroides e peso corporal. O horário de administração pode ser adaptado (dose diária única ou dividida ou, em dias alternados). O regime mais conveniente é uma dose única diária, mas os pacientes que desenvolvem alterações de humor, hiperatividade ou depressão podem se beneficiar de múltiplas doses divididas. A gestão prudente inclui:

• Exame oftalmológico para descartar catarata e glaucoma, anualmente em idosos.
   
• Medições a cada 2 anos da densidade mineral óssea, para detectar osteoporose.
   
• Tratamento profilático com bifosfonatos, se indicado.
   
• Monitoramento seriado do peso corporal, pressão arterial e glicemia.

Esses medicamentos podem ser úteis em pacientes que não toleram ou são refratários aos corticosteroides. Os inalatórios não mostraram benefício significativo para infiltrados pulmonares difusos. Como regra geral, os seus substitutos são menos eficazes e causam efeitos colaterais específicos.

Os seguintes foram usados ​​como agentes poupadores de corticosteroides: metotrexato, azatioprina, hidroxicloroquina (usado sem licença no Reino Unido para sarcoidose) e leflunomida, ciclosporina, micofenolato mofetil e talidomida.

O objetivo é reduzir a dose de corticosteroides e não sua suspensão total. Os autores usaram principalmente metotrexato ou hidroxicloroquina. O metotrexato é amplamente utilizado, muitas vezes em doses semelhantes às usadas para artrite reumatoide refratária (por exemplo, 15 mg/semana); mostra um efeito poupador de corticosteroide semelhante e na função pulmonar semelhante ao da azatioprina, com menores taxas de infecção.

A hidroxicloroquina é iniciada na dose de 200 mg/dia e aumentada conforme tolerado, com média de 300 mg após alguns meses, chegando a 400 mg/dia após vários meses. Este regime é bem tolerado, mas são necessários testes anuais de função hepática e exame oftalmológico (para retinite pigmentosa).

Com base nas recomendações do British National Formulary para medicamentos antirreumáticos modificadores da doença, os autores propõem reduzir a dose de corticosteroide pela metade e combiná-la com 200-400 mg/dia de hidroxicloroquina.

Os dados sugerem que o infliximabe, que neutraliza o fator de necrose antitumoral, pode ser benéfico na sarcoidose refratária, especialmente em pacientes com FDG18-PET pulmonar positivo e em pacientes recebendo <20 mg/dia de prednisona. Recentemente, um biossimilar de infliximabe mostrou eficácia e segurança semelhantes ao biológico original usado como tratamento de terceira linha para sarcoidose grave.

Adalimumabe, mas não etanercepte ou golimumabe, também pode ter valor terapêutico. Os inibidores de JAK estão ganhando atenção com base em relatos de casos favoráveis ​​em sarcoidose pulmonar e cutânea.

A ocorrência de hipertensão pulmonar (HP) na sarcoidose é cada vez mais reconhecida.

A fibrose pulmonar do parênquima terminal é a causa mais comum de HP associada ao sarcoide, uma complicação que se correlaciona melhor com a gravidade do TL_CO. Há evidências de que a HP também pode ser decorrente de disfunção ventricular esquerda, vasculite granulomatosa ou vasculopatia sarcóide intrínseca, ou secundária a hipertensão portal grave relacionada à sarcóide.

Agentes como epoprostenol, sildenafil e bosentana (licenciados no Reino Unido para certas HP não sarcoide, mas não relacionadas ao sarcoide) mostraram alguns efeitos benéficos na HP não sarcoide. Portanto, parece justificado realizar um teste terapêutico cuidadoso desses agentes isoladamente ou em combinação para HP associada ao sarcoide. Um registro multinacional mostrou taxas mais baixas de tratamento específico para HP associado ao sarcoide nos EUA em comparação com outros lugares.

Atualmente, o transplante de pulmão é uma opção estabelecida para sarcoide fibrótico terminal em pacientes que atendem aos critérios para transplante. A taxa de sucesso é semelhante à de outras doenças fibróticas, mas a contaminação fúngica das cavidades fibrobolhosas aumenta o risco de morbidade e mortalidade pós-operatória. Em alguns pacientes, infiltração linfocítica e granulomas podem surgir no aloenxerto.

Cerca de 50-70% dos pacientes relatam fadiga significativa, o que pode afetar o estado funcional geral. Existem algumas evidências de que os neuroestimulantes, incluindo o metilfenidato, podem ser úteis no tratamento da fadiga relacionada à sarcoidose.

As complicações que justificam intervenção específica incluem:

• Bronquiectasia e aspergiloma na doença bolhosa terminal (antibióticos, terapia antifúngica, terapia arterial transcateter, embolização).
   
• Pneumotórax recorrente causado por bolhas de tração induzidas por fibrose (tubo de drenagem, pleurodese).
   
• Asma enigmática coincidente, muitas vezes esquecida porque a obstrução do fluxo aéreo é atribuída à doença fibrobolhosa.
   
• Hemoptise maciça (embolização da artéria brônquica).
   
• Obstrução grave do fluxo de ar que não é reversível.
   
• Obesidade induzida por corticosteróides (dieta, exercício).

Dados de coortes suecas recentes mostraram que em indivíduos com sarcoidose pulmonar que não necessitam de tratamento no diagnóstico, pode haver um risco marginalmente aumentado de morte, enquanto aqueles que requerem tratamento precoce quando diagnosticados parecem ter um aumento de duas vezes em comparação com a população em geral. Alguns pacientes com sarcoidose cardíaca, neurológica, cutânea ou óssea podem ser pouco responsivos ou mesmo refratários a todas as medidas terapêuticas.

Fatores genéticos ancestrais são altamente influentes em pacientes negros com doença refratária mais agressiva. Indivíduos com diagnóstico tardio de fibrose pulmonar avançada podem desenvolver disfunção pulmonar grave e complicações como bronquiectasias, aspergiloma, pneumotórax recorrente e, eventualmente, HP e cor pulmonale.

A expectativa de vida pode ser aumentada pelo uso de oxigênio, vasodilatadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina, iloprost, diuréticos, broncodilatadores para sintomas asmáticos reversíveis, antibióticos para bronquiectasias associadas e transplante pulmonar. A evidência para essas intervenções é amplamente extrapolada de pacientes com outras formas associadas de doença pulmonar ou baseada em desfechos substitutos para sarcoidose, como melhora na hemodinâmica pulmonar.