Ao longo da vida adulta, todas as funções fisiológicas começam a declinar gradualmente. O envelhecimento é caracterizado por mudanças em praticamente todos os sistemas biológicos, principalmente no endócrino.

No entanto, outros fatores, como inflamação e ingestão calórica, também afetam o processo de envelhecimento e estão frequentemente associados a doenças crônicas relacionadas à idade.

O estudo desenvolvido por Van den Beld (2018) revisou a resposta dos diferentes componentes do sistema endócrino ao processo de envelhecimento, incluindo a resposta dos eixos tireotrópico, somatotrópico e gonadotrópico, bem como o crescimento ósseo e a homeostase do cálcio e da glicose.

> Eixo tireotrópico

• Alterações na função da tireoide durante o envelhecimento

Vários estudos demográficos mostraram que, após a exclusão de pessoas com doenças da tireoide e aquelas com anticorpos antitireoidianos positivos, o envelhecimento é acompanhado pelo aumento das concentrações plasmáticas do hormônio estimulante da tireoide (TSH). No entanto, as alterações na concentração de TSH parecem ser dependentes do estado de iodo.

As concentrações de tiroxina livre (FT₄) permanecem estáveis ​​com o aumento da idade, embora um estudo tenha relatado que a concentração aumentou com a idade, enquanto a triiodotironina (FT₃) diminuiu ao longo da vida.

A magnitude e as características das alterações na função tireoidiana durante o envelhecimento são altamente variáveis ​​entre os indivíduos. Além disso, com a idade pode haver alterações na bioatividade do TSH, tornando-o menos eficaz, ou no receptor do TSH, tornando-o menos funcional. Finalmente, o aumento da prevalência de autoimunidade tireoidiana e nódulos autonômicos com o envelhecimento pode alterar as concentrações de hormônios.

• Relevância clínica das mudanças das concentrações de hormônios tireoidianos durante o envelhecimento

Dados agrupados mostraram que o hipertireoidismo subclínico está associado ao aumento do risco geral e mortalidade cardiovascular relacionada, especialmente em idosos e pacientes com comorbidades. No entanto, um estudo subsequente mostrou que pessoas de 85 anos com hipertireoidismo subclínico não tiveram sobrevida de 9 anos significativamente menor do que os controles.

Dados de outra meta-análise, no entanto, mostraram que pessoas de 65 a 79 anos com TSH > 10 mUI/l também apresentam maior risco de doença coronariana, enquanto esse risco não é aumentado em pessoas com mais de 80 anos. Portanto, o risco parece atenuar-se com a idade.

Esses sugeriram que a atividade levemente diminuída do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide é benéfica durante o processo de envelhecimento, uma hipótese também apoiada por uma série de estudos que relacionam níveis reduzidos de hormônios tireoidianos com fragilidade diminuída.

Entre as populações mais velhas, concentrações mais baixas de FT₄ foram associadas a maior função física, enquanto concentrações mais baixas previram incapacidade futura.

Em conclusão, o eixo do hormônio tireoidiano parece diminuir com a idade, refletido pelo aumento dos níveis de TSH e diminuição dos níveis de T3.

Os limites de referência de hormônios são, portanto, úteis para evitar erros de classificação e tratamento excessivo de idosos, embora esses limites de referência específicos para a idade para a função da tireoide ainda não estejam disponíveis.

> Eixo somatotrópico

É importante na regulação do crescimento. O hormônio do crescimento (GH), principal componente do eixo somatotrópico, interage com receptores de membrana primariamente no fígado, bem como, em outros tecidos alvos para estimular a produção de fator de crescimento semelhante a insulina 1 (IGF-1).

A somatopausa é a diminuição gradual e progressiva da secreção hormonal normal à medida que o adulto envelhece e está associada ao aumento do tecido adiposo.

É principalmente devido à secreção hipotalâmica reduzida do hormônio liberador do hormônio do crescimento, que causa diminuição da sua biossíntese e de sua liberação pela hipófise anterior.

Embora se acredite que esse declínio na atividade do contribua para mudanças relacionadas à idade, a deficiência do hormônio de crescimento IGF-1 também resulte em expectativa de vida prolongada, pelo menos em animais.

A partir desses dados, surge a questão de saber se a deficiência de hormônio do crescimento constitui uma adaptação benéfica ao envelhecimento e, portanto, não precisa de tratamento.

> Controle do apetite e consumo alimentar

O apetite e o consumo alimentar diminuem com o envelhecimento normal, predispondo os idosos à desnutrição. Isso é comum em pessoas com mais de 65 anos e tem implicações na progressão de doenças crônicas, além de aumentar a mortalidade.

As possíveis causas hormonais da anorexia do envelhecimento são o aumento da atividade da colecistocinina, leptina e várias citocinas e a diminuição da grelina. Todas essas mudanças parecem diminuir significativamente o apetite. Pesquisas futuras determinarão se é possível corrigir essas alterações com intervenções farmacológicas.

> Eixo adrenal

• Glicocorticoides

O envelhecimento do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal está geralmente associado ao aumento das concentrações de cortisol no final do dia e à noite, um pico na madrugada, amplitudes circadianas mais baixas de cortisol e padrões mais irregulares de secreção deste de manhã.

Assim como nos outros eixos hipotálamo-hipofisário, não está claro se essas alterações na secreção de cortisol são devidas à idade ou refletem outros efeitos, como a presença de inflamação leve, distúrbios do sono ou alterações no humor, estado social ou emocional associado com a idade.

Estudos anteriores mostraram que maior atividade do eixo (ou seja, maior declínio diurno) está associada a melhor desempenho físico e função cognitiva em idosos. Além disso, concentrações altas a normais de cortisol livre na urina estão associadas a um risco aumentado de doença de Alzheimer.

O envelhecimento também pode influenciar a disponibilidade do cortisol tecidual, uma vez que a atividade da 11-β hidroxiesteróide desidrogenase, que converte a cortisona inativa em cortisol ativo, diminui durante o envelhecimento. Essa maior disponibilidade de cortisol leva ao aumento da geração local de glicocorticóides, o que pode causar alterações adversas no idoso. No músculo, por exemplo, o aumento da atividade do hormônio está associado à diminuição da força muscular.

• Dehidroepiandrosterona (DHEA) e seu sulfato

A secreção adrenal do precursor esteróide dehidroepiandrosterona (DHEA) e seu sulfato (DHEAS) também diminui gradualmente ao longo do tempo.

Quando uma pessoa atinge 70-80 anos de idade, as concentrações de DHEAS são cerca de 20% dos valores de pico em homens e 30% dos valores de pico em mulheres, em relação a pessoas com menos de 40 anos de idade. Eles são precursores inativos que são convertidos em andrógenos e estrogênios nos tecidos periféricos. Essa fonte de andrógenos é importante, pois menos de 50% desses hormônios são de origem testicular.

• Concentrações mais altas de DHEA e DHEAS foram associadas a melhor bem-estar psicológico e funcionamento físico, incluindo força muscular e densidade óssea, e a ações anti-inflamatórias e imunorreguladoras.
   
• Concentrações mais baixas de DHEAS foram associadas ao aumento do risco de eventos cardiovasculares e mortalidade cardiovascular em pessoas com mais de 50 anos.

Em conclusão, resta saber se essas alterações refletem ou causam alterações associadas à idade na capacidade funcional, cognição e humor.

> Eixo gonadotrópico

• Envelhecimento do sistema reprodutor feminino

O envelhecimento do sistema reprodutor feminino e as alterações hormonais que o acompanham são causados ​​pelo esgotamento acelerado das reservas ovarianas dos folículos primordiais. A qualidade inferior dos oócitos nos folículos remanescentes contribui para a diminuição da fertilidade a partir da quarta década de vida.

A diminuição do número de folículos antrais responsivos ao hormônio folículo-estimulante (FSH) é refletido pela diminuição das concentrações de hormônio anti-Mülleriano secretado pelas células da granulosa (um marcador de reserva ovariana produzida em folículos antrais primários, secundários e precoces) e inibina B (um marcador de atividade ovariana).

A rápida redução da reserva ovariana durante a vida reprodutiva passa despercebida devido à preservação dos ciclos regulares, em sua maioria ovulatórios.

Quando os folículos se tornam deficientes, o ciclo se torna irregular (> 7 dias a mais que os ciclos anteriores), sinalizando a fase inicial da transição menopausal, com idade média de 46 anos.

O ciclo mais longo, a ausência de alguns períodos e os intervalos prolongados de amenorreia sinalizam a passagem para a fase tardia da transição menopausal, que termina com a exaustão quase total dos folículos ovarianos e o último período menstrual (após 12 meses de amenorreia) por volta dos 51 anos.

À medida que a transição da menopausa progride, os ciclos são mais frequentemente anovulatórios. Por outro lado, nos ciclos ovulatórios, a duração da fase lútea e as concentrações hormonais permanecem estáveis ​​ao longo da vida reprodutiva e na transição da menopausa, com exceção dos níveis de progesterona, que declinam lentamente.

Alterações na secreção de gonadotrofinas durante a transição para e após a menopausa, caracterizadas por aumentos na amplitude de pulso do hormônio luteinizante (LH) e FSH e perda de picos pré-ovulatórios de gonadotrofina, são causadas por feedback prejudicado do declínio ovariano intrinsecamente determinado, esteróides sexuais e inibina A e produção de inibina B.

Ao longo da vida reprodutiva e na transição da menopausa, há uma tendência de diminuição da produção adrenal de DHEA e DHEAS e produção mista adrenal e ovariana de testosterona e androstenediona. No entanto, células tecais estimuladas por LH em ovários na pós-menopausa ainda contribuem para as concentrações circulantes de testosterona por até 10 anos.

As consequências clínicas multiorgânicas das alterações hormonais produzidas durante a transição da menopausa e após a menopausa, como regulação vasomotora alterada, metabolismo ósseo ou sistema urogenital, são causadas principalmente por alterações na produção de estrogênio.

Nesse sentido, a concentração de estrógenos da pós-menopausa tardia, oriundos da aromatização de andrógenos em tecidos periféricos, embora geralmente seja baixa em relação à sua concentração durante o período reprodutivo, ainda é clinicamente significativa, como ilustrado por sua associação com situações clínicas, como fraturas ósseas e câncer de mama e pelo aparecimento de sintomas vasomotores e articulares e aumento do risco de fraturas durante a inibição farmacológica da aromatase em mulheres na pós-menopausa.

• Envelhecimento do sistema reprodutivo masculino

Os homens não experimentam o equivalente à menopausa, pois muitos deles mantêm sua produção de hormônios sexuais e fertilidade até a velhice. No entanto, o envelhecimento afeta o sistema reprodutor masculino.

O volume testicular em homens com mais de 75 anos diminui em 30% e o número de células de Sertoli é reduzido, conforme refletido pelo aumento modesto nas concentrações de FSH. As alterações na qualidade do esperma são limitadas a uma modesta diminuição no volume ejaculado e espermatozoides com motilidade e morfologia abaixo do ideal.

Em homens saudáveis ​​com idade entre 25-75 anos, ocorre uma diminuição lenta e progressiva de 25% dos valores matinais de testosterona plasmática. Além disso, os níveis de globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) aumentam cerca de 1% ao ano. Isso faz com que a concentração de testosterona não ligada à SHBG, especialmente os 2% de testosterona livre biologicamente ativa, diminua mais rapidamente do que a testosterona total (cerca de 50%) nessas idades.

A concentração de testosterona livre e total varia entre os indivíduos, embora aproximadamente 20% dos homens > 65 anos tenham valores de testosterona abaixo do normal, e essa proporção aumenta com a idade.

Outros hormônios masculinos também diminuem com a idade, incluindo a diidrotestosterona total e livre e o precursor da testosterona no plasma, a androstenediona (produzida nos testículos e adrenais). A excreção do metabólito urinário androstanediol glucuronida também está diminuída.

Os níveis plasmáticos de estradiol, produzidos pela aromatização de testosterona e androstenediona em tecidos periféricos como gordura e músculo estriado, não diminuem com a idade.

O aumento inapropriado dos níveis de LH em resposta ao declínio da testosterona livre e total em muitos idosos revelou outras alterações na secreção de gonadotrofinas, caracterizadas pela diminuição da frequência de pulsos de LH de maior amplitude, presumivelmente causados ​​pela diminuição da secreção hipotalâmica do hormônio liberador de gonadotrofinas.

Um aumento independente na produção hepática de SHBG é outro fator, possivelmente consequência da diminuição da atividade do eixo somatotrópico. A obesidade é um fator de confusão, pois o IMC 25-29 kg/m² está associado a valores mais baixos de SHBG e testosterona total no plasma do que o peso normal, e com IMC ≥30 kg/m² os valores de testosterona total e livre diminuem como resultado de hipotalâmica adicional disfunção.

Os valores de corte para o início dos sintomas, como diminuição da libido e disfunção erétil, estão no limite inferior do normal para homens jovens – testosterona total < 320 ng/dl (11 nmol/l) e testosterona livre < 6,4 ng/dl (0,22 nmol/l).

A importância da testosterona como precursora do estradiol, que tem importantes efeitos fisiológicos nos homens, por exemplo na homeostase óssea, é cada vez mais reconhecida.

Os benefícios do tratamento com testosterona nos músculos, ossos, função sexual e bem-estar são limitados aos idosos que inicialmente apresentavam baixos níveis de testosterona. No entanto, esses benefícios são modestos e os dados de longo prazo sobre questões importantes, como efeitos na próstata e no sistema cardiovascular, são escassos.

O envelhecimento é um importante fator de risco para a massa e força óssea, levando a um aumento do risco de quedas e fraturas.

A osteoporose é causada por um desequilíbrio entre os osteoblastos que formam o osso e os osteoclastos que o reabsorvem. Esses processos são influenciados pelos osteócitos, que ficam alojados no osso mineralizado e funcionam como sensores de carga mecânica.

A deficiência de estrogênio na menopausa e a perda de estrogênios e andrógenos em idosos são considerados os principais fatores endócrinos que contribuem para a osteoporose. Evidências crescentes, especialmente de estudos com roedores, sugerem que processos intracelulares fundamentais no osso, como aumento do estresse oxidativo, envelhecimento celular, inflamação, apoptose de osteócitos, danos ao DNA e vários outros, também são importantes na produção da doença e fraturas por fragilidade com o envelhecimento.

Esses mecanismos intrínsecos são acompanhados por alterações nos sistemas endócrinos e um aumento da incidência de doenças endócrinas com a idade, incluindo diabetes tipo 2.

• Esteróides sexuais

Os estrogênios e andrógenos são importantes para o crescimento, manutenção da massa tecidual e a função dos ossos e músculos. Suas ações no osso são principalmente através da ligação de ligantes aos receptores de esteróides sexuais, incluindo o receptor de estrogênio α e β e o receptor de andrógeno. O desequilíbrio entre formação e reabsorção óssea na deficiência de estrogênio afeta o osso trabecular, com perda de conectividade, e o osso cortical, com afinamento e porosidade cortical.

O aumento da apoptose dos osteócitos após a perda da função ovariana ou testicular deve-se principalmente ao aumento do estresse oxidativo. Além disso, o hipogonadismo está associado ao aumento da formação de produtos finais de glicação e inflamação e, portanto, contribui para as causas intrínsecas da osteoporose que ocorrem com o envelhecimento.

• Nas mulheres, o papel potencial das alterações nos níveis de progesterona, androgênio, inibina e FSH no aumento dos efeitos da deficiência de estrogênio na perda óssea durante o período da perimenopausa ainda não foi definido.
   
• Em homens mais velhos, o estrogênio é o esteroide sexual dominante que regula a reabsorção óssea, e tanto o estrogênio quanto a testosterona são importantes na manutenção da formação óssea. Os esteróides sexuais também são considerados importantes nas alterações na homeostase do cálcio e do fosfato que ocorrem com o envelhecimento.

Mulheres na pós-menopausa apresentam valores de fosfato plasmático mais elevados do que homens da mesma idade, e alguns estudos também encontraram valores de cálcio plasmático mais elevados, sugerindo um dimorfismo sexual na homeostase de cálcio e fosfato na pós-menopausa e uma possível associação com os níveis de hormônios sexuais. O estrogênio induz perda renal de fosfato e hipofosfatemia, reduz a excreção renal de cálcio e aumenta a absorção intestinal de cálcio.

• Glicocorticóides

Osteoporose e fraturas são efeitos colaterais importantes do uso ou excesso de glicocorticóides e são causados ​​pelos seus efeitos na força óssea e muscular. A geração de corticosteroides sistêmicos e produzidos localmente e a sensibilidade das células ósseas aos glicocorticoides aumentam com a idade.

Os glicocorticóides são fortes inibidores da formação óssea que funcionam, pelo menos em parte, estimulando a apoptose de osteoblastos e osteócitos e suprimindo a geração de novos osteoblastos através da atenuação de sinais.

Também aumentam a reabsorção óssea promovendo a sobrevivência dos osteoclastos. Todos esses efeitos podem contribuir para declínios relacionados à idade na densidade mineral óssea, porosidade cortical, resistência óssea e aumento das taxas de fratura.

• Vitamina D, hormônio da paratireóide e fator de crescimento de fibroblastos 23

A vitamina D e seus metabólitos e o hormônio da paratireóide controlam a homeostase do cálcio e do fosfato em todo o corpo.

Os níveis plasmáticos de vitamina D diminuem com a idade, o que pode levar a uma menor absorção intestinal de cálcio e ao desenvolvimento de hiperparatireoidismo secundário.

Os níveis circulantes de paratormônio parecem aumentar com a idade, independentemente da 25-hidroxivitamina D, cálcio ionizado, fosfato e função renal.

• O hiperparatireoidismo primário, uma doença mais comum em mulheres na pós-menopausa, é uma causa bem conhecida de diminuição da densidade mineral óssea e fraturas.
   
• O hiperparatireoidismo secundário também pode aumentar o risco de fraturas, assim como o declínio da função renal que ocorre com o envelhecimento.

O fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23) é um hormônio secretado pelos osteócitos no osso que, juntamente com seu cofator α-Klotho, inibe a reabsorção de fosfato e a produção de 1,25-hidroxivitamina D no rim.

O FGF23 começa a aumentar durante os estágios iniciais da insuficiência renal crônica em resposta à diminuição da excreção de fosfato, mas outras alterações relacionadas à idade nesse sistema endócrino do osso renal ainda não foram estudadas.

• Hormônio de crescimento e IGF-1

O hormônio do crescimento e seu mediador, IGF-1, são os principais determinantes do pico de massa óssea. O declínio nas concentrações desses durante o envelhecimento está associado à perda óssea. Entre 20 e 60 anos de idade, o conteúdo de IGF-1 no osso diminui em 60%. O declínio na matriz óssea dessas proteínas, juntamente com a proteína-3, está associado à redução da densidade óssea e risco de fraturas de quadril.

Em homens, não há estudos com administração de hormônios ou testosterona que permitam avaliar o índice de fraturas.

A homeostase da glicose depende de um equilíbrio entre a ingestão, o uso e a produção de glicose e é rigidamente controlada pela insulina. No entanto, este equilíbrio é perturbado com o envelhecimento. A partir da quarta década de vida, a glicemia começa a aumentar. A alteração do metabolismo cerebral da glicose pode preceder os achados histológicos na doença de Alzheimer e provavelmente piorá-la.

• Pulsatilidade reduzida da insulina

A insulina é secretada de forma pulsátil com dois tipos de pulsos: pulsos de alta frequência com intervalos de 6 minutos e pulsos ultradianos com intervalos de 90 minutos. A secreção pulsátil de insulina é anormal (deficiente e caótica) no diabetes tipo 2. No entanto, essas alterações também podem ser observadas em idosos não diabéticos.

O fígado é exposto a pulsos de insulina diretamente através da veia porta. O hormônio é degradado durante a primeira passagem, diminuindo a amplitude dos pulsos quando atingem os tecidos periféricos. É menos eficaz em suprimir a produção hepática de glicose quando chega ao fígado de forma desordenada do que quando chega normalmente.

Este mecanismo é alterado no envelhecimento devido a uma distribuição desordenada de insulina ao fígado. Além disso, durante o envelhecimento há um aumento na sua depuração.

• Efeito da idade na eliminação da glicose

A eliminação da glicose ao longo do ciclo de vida continua a ser uma questão de debate. Normalmente, a maior parte da glicose é eliminada pelos músculos. No envelhecimento, esta entrega é reduzida e parece ser independente da insulina.

A diminuição da insulina estaria relacionada a um certo grau de obesidade e à alteração da relação massa muscular magra/gordura.

Outros fatores que influenciam são a magnitude da ingestão calórica, menor atividade física, medicamentos e doenças. No entanto, o exercício não modifica as mudanças relacionadas à idade que ocorrem nas células beta.

• Diabetes em idosos

Após os 85 anos, as alterações no metabolismo da glicose atingem um platô e até declinam. Nos idosos, a disfunção das células beta está mais envolvida no diabetes do que nos indivíduos mais jovens. Cerca de 25% das pessoas > 65 anos são diabéticas e isso só é detectado pelo teste de tolerância à glicose de 2 horas, mas o teste de HbA1c é preferível para detectar diabetes e a detecção é bastante aumentada pela adição do teste de HbA1c.

É geralmente aceito que em pessoas idosas, o diabetes deve ser rastreado e se for detectado pré-diabetes, mudanças de estilo de vida adaptadas ao paciente serão indicadas para prevenir o diabetes e suas complicações micro e microvasculares.

• Durante o envelhecimento, ocorrem alterações em vários sistemas endócrinos, incluindo alterações na secreção hormonal.
   
• A magnitude dessas alterações varia consideravelmente entre os indivíduos, devendo ser estabelecidos valores de referência para as concentrações hormonais em idosos.
   
• É difícil diferenciar se essas alterações são decorrentes do envelhecimento ou se estão relacionadas a outros processos como doenças crônicas, inflamações, estado nutricional, etc
  .
• Há informações limitadas sobre os efeitos que essas alterações podem ter na função física, bem-estar, morbidade e, finalmente, mortalidade. Estudos futuros são necessários para esclarecer esses aspectos.

Resumo e comentário objetivo: Dr. Ricardo Ferreira