Los nuevos fármacos que modulan la actividad de la lipoproteína lipasa (LPL) o vías relacionadas para reducir los triglicéridos circulantes y el colesterol remanente buscan disminuir el riesgo de pancreatitis aguda, enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) y tratar la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH), anteriormente conocida como esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
Las nuevas terapias incluyen:
• Inhibidores de Apolipoproteína C-III (ApoCIII): ApoCIII es una apolipoproteína hepática que inhibe la hidrólisis de triglicéridos en las lipoproteínas ricas en triglicéridos (LRT) y facilita la eliminación hepática de partículas remanentes. Los inhibidores de ApoCIII (como volanesorsen y olezarsen, y otros en desarrollo como plozasiran, LY3875383 y RBD5044) actúan aumentando la actividad de la LPL o mejorando la eliminación de remanentes.
• Inhibidores de Proteína Similar a Angiopoyetina (ANGPTL) 3, 3/8 y 4: ANGPTL3, ANGPTL3/8 y ANGPTL4 también inhiben la LPL. Los fármacos en desarrollo incluyen anticuerpos monoclonales (evinacumab, LY3475766, MAR0001) y ASO/siRNA (vupanorsen, solbinsiran, zodasiran, Lipisense, VERVE-201) que inhiben la ANGPTL3, ANGPTL3/8 o ANGPTL426.
• Análogos de Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF)-21: FGF-21 es una hormona con efectos metabólicos. Los análogos de FGF-21 (como efruxifermina, pegbelfermin, pegozafermin, BOS-508, NNC0194-0499) comparten muchas propiedades y están siendo investigados.
En la hipertrigliceridemia severa (triglicéridos ≥500 mg/dL) existe el objetivo de prevenir la pancreatitis aguda. Las indicaciones actuales son dieta baja en grasa, abstinencia de alcohol, control de diabetes, pérdida de peso, actividad física; se pueden considerar omega-3 y fibratos.
Los inhibidores de ApoCIII (volanesorsen, olezarsen, plozasiran) han demostrado reducciones muy significativas de triglicéridos y colesterol remanente en ensayos de fase 2/3 en pacientes con síndrome de quilomicronemia familiar (SQF) y síndrome de quilomicronemia multifactorial (SQM). Los inhibidores de ANGPTL3 (evinacumab) se encuentran en ensayo de fase 2/3 para SQM con dosis más altas.
En la hipertrigliceridemia leve a moderada (150-500 mg/dL), el objetivo es reducir el colesterol remanente para prevenir ECVA en pacientes con riesgo residual, a pesar del tratamiento con estatinas.
Los inhibidores de ApoCIII redujeron los triglicéridos (59 %-63 %) y el colesterol remanente (48 %-59 %) en ensayos de fase 2. Olezarsen y plozasiran están en fase 3 para esta indicación. Los inhibidores de ANGPTL3 redujeron los triglicéridos (56 %-63 %) y el colesterol remanente (64 %-82 %) en ensayos de Fase 2. Zodasiran redujo la fracción de grasa hepática y el desarrollo de vupanorsen se discontinuó.
Finalmente, en el contexto de la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH), con fibrosis o cirrosis, el objetivo es la reducción de la fibrosis y la prevención de la progresión a cirrosis y sus complicaciones. La indicación actual es abordar las causas subyacentes (obesidad, diabetes tipo 2) y considerar agonistas de receptores GLP-1.
Los análogos de FGF-21 son las terapias más investigadas específicamente para MASH. Han demostrado reducciones importantes en la fracción de grasa hepática (hasta 72 % con efruxifermina, 56 % con pegbelfermin, 70 % con pegozafermin) en ensayos de fase 2. Varios análogos están en fase 3 para MASH sin cirrosis (efruxifermina, pegozafermin), y pegozafermin también está en fase 3 para MASH con cirrosis.
La evidencia epidemiológica y genética apoya una relación causal entre los triglicéridos/colesterol remanente elevados y el riesgo de ECVA. Aunque las terapias actuales con modesta reducción de triglicéridos junto con estatinas no han mostrado un beneficio cardiovascular convincente en todos los casos, las nuevas terapias podrían ser una vía.
Estos fármacos prometen tratamientos para grupos de pacientes con opciones limitadas actualmente. Aún se necesitan más estudios para determinar el papel exacto de las diferentes clases de fármacos en diversas afecciones y entender el destino metabólico de los triglicéridos tras su reducción terapéutica.