El Premio Nobel de Medicina 2025 fue otorgado a Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi por sus descubrimientos sobre la tolerancia inmunitaria periférica, específicamente por la identificación y caracterización de las células T reguladoras (Tregs), fundamentales para evitar que el sistema ataque los propios tejidos.
Sus trabajos permitieron entender que además de la tolerancia central situada en el timo, existe una tolerancia periférica mediada por las células T reguladoras que monitorean y evitan reacciones autoinmunitarias fuera de este órgano.
Sakaguchi realizó el descubrimiento fundamental que estableció las bases de todo el campo. En la década de 1980, inspirado por experimentos previos sobre la extirpación del timo en ratones recién nacidos, observó que cuando se removía el timo después de tres días del nacimiento, los ratones desarrollaban enfermedades autoinmunes graves. Entonces, aisló células T maduras de ratones genéticamente idénticos e inyectó estas células en ratones sin timo, observando que algunas subpoblaciones celulares podían proteger contra enfermedades autoinmunes.
En 1995 identificó una nueva clase de células T que expresan tanto la proteína CD4 como la proteína CD25 en su superficie. Demostró que estas células CD4+CD25+ actuaban como supresoras del sistema inmunitario, previniendo ataques contra los tejidos propios. Publicó sus hallazgos en The Journal of Immunology, denominando a estas células como "células T reguladoras" (Tregs).
También demostró que el gen FOXP3 controla el desarrollo y función de las células T reguladoras que había identificado en 1995. Publicó en Science que FOXP3 actúa como el interruptor maestro que permite a las células T convertirse en reguladoras.
Brunkow, bióloga molecular especializada en genética, realizó contribuciones esenciales para entender la base genética de las células reguladoras. Estudió una rara y mortal enfermedad autoinmune en niños llamada síndrome IPEX (inmunodeficiencia, poliendocrinopatía, enteropatía ligada al cromosoma X). Mediante técnicas de mapeo genético identificó que las mutaciones en el gen FOXP3 eran la causa de esta patología.
En colaboración con Fred Ramsdell, publicó en 2001 en Nature Genetics el descubrimiento de que FOXP3 era esencial para el desarrollo de células T reguladoras. Demostró que sin FOXP3 funcional, no hay células T reguladoras y el sistema inmunitario se descontrola. También estableció la conexión entre las mutaciones de FOXP3 en humanos y el síndrome IPEX, confirmando la relevancia clínica del gen.
Ramsdell, inmunólogo estadounidense, complementó el trabajo de Brunkow con estudios funcionales. Investigó una cepa de ratones llamada "scurfy" que desarrollaba síntomas autoinmunes graves, incluyendo piel escamosa, bazo inflamado y muerte prematura. Mediante técnicas de mapeo genético acotó la mutación responsable a aproximadamente 500 000 nucleótidos e identificó 20 genes candidatos.
Junto con Brunkow identificó que la mutación en el gen FOXP3 era responsable de la enfermedad autoinmune en ratones scurfy. Demostró que FOXP3 actúa como un factor de transcripción maestro, regulando la expresión de otros genes necesarios para la función de las células T reguladoras, y confirmó que FOXP3 se expresa específicamente en el 5-10 % de células T CD4+ en ratones y 1-5 % en humanos.
Los descubrimientos sobre células T reguladoras y el gen FOXP3 han generado aplicaciones terapéuticas en desarrollo y algunas ya implementadas, abarcando tres áreas principales:
- Enfermedades autoinmunes.
- Trasplantes de órganos.
- Cáncer.
Por ejemplo, en el campo de las terapias de expansión de células T reguladoras, gracias a estos avances tenemos las bases para saber que la interleucina-2 (IL-2) en dosis bajas expande las Tregs endógenas del paciente, lo que se ha utilizado en la diabetes tipo 1, el lupus eritematoso sistémico y la enfermedad de injerto contra huésped crónica (cGVHD).
Más de 120 ensayos clínicos están registrados actualmente para evaluar terapias con células T reguladoras en diferentes enfermedades autoinmunes.
Otra aplicación es la transferencia adoptiva de células Treg. Consiste en extraer células T reguladoras del paciente, expandirlas en el laboratorio y reinfundirlas para restaurar la tolerancia inmunitaria. Esta estrategia busca corregir el déficit numérico o funcional de Tregs característico de enfermedades como la artritis reumatoidea, la esclerosis múltiple y la enfermedad inflamatoria intestinal.
Respecto a enfermedades específicas bajo investigación, en diabetes tipo 1 se busca restaurar Tregs para detener la destrucción autoinmune de las células beta del páncreas; en artritis reumatoidea y esclerosis múltiple los ensayos se dirigen a potenciar la función supresora de las Tregs; en la prevención del rechazo de trasplantes, las células Treg autólogas se están probando especialmente en trasplante renal, como sucede con el programa The ONE Study.
No menor es el hecho de que se están desarrollando células T reguladoras con receptores quiméricos de antígeno (CAR-Treg anti-HLA-A2, denominadas TX200), dirigidas específicamente contra antígenos del donante. Estas células podrían inducir tolerancia específica al órgano trasplantado sin suprimir globalmente el sistema inmunitario del huésped.
En trasplante de médula ósea, la administración de IL-2 en dosis bajas para expandir Tregs ha mostrado mejoría clínica en pacientes con enfermedad de injerto contra huésped crónica refractaria. Los estudios demuestran que la transducción con FOXP3 permite generar células reguladoras antígeno-específicas capaces de prevenir esta complicación.
El bloqueo de células Treg en tumores es prometedor. Los tumores reclutan células T reguladoras para crear un microambiente inmunosupresor que evita el ataque del sistema inmunitario. Las terapias experimentales buscan reducir o inhibir las Tregs dentro del tumor para potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral. A su vez, se experimenta con la modulación en inmunoterapia contra el cáncer, mejorando la eficacia de otras terapias, como los inhibidores de puntos de control inmunitario.
La terapia con CAR-Tregs (células Treg modificadas genéticamente) permite dirigirlas específicamente contra antígenos de interés, mejorando su precisión terapéutica. A la par, la transducción del gen FOXP3 en células T convencionales puede convertirlas en células reguladoras funcionales. Esta estrategia podría aplicarse en el futuro para generar células Treg personalizadas en pacientes con déficit de estas células.
En la actualidad, hay más de 200 ensayos clínicos en desarrollo para aplicar estos descubrimientos en diversas patologías. Las aplicaciones más avanzadas se encuentran en trasplante renal, enfermedad de injerto contra huésped y diabetes tipo 1.