La meningitis bacteriana aguda (MBA) es una enfermedad de aparición rápida, con potencial de brote y epidemia, y altas tasas de mortalidad y morbilidad. En esta revisión se resume la epidemiología rápidamente cambiante de la MBA en el contexto de nuevas vacunas y se resumen qué nuevos tratamientos complementarios están en desarrollo.

La MBA adquirida en la comunidad es causada predominantemente por tres patógenos: Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae tipo B. Además, Streptococcus suis en el sudeste asiático, Listeria monocytogenes, estreptococos del grupo B y bacterias gramnegativas como Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae causan meningitis en grupos específicos, incluidos neonatos, embarazadas, receptores de trasplantes y adultos mayores.

En todo el mundo, el número de casos notificados de meningitis bacteriana a los sitios de vigilancia mundial aumentó entre 2006 y 2016, con una incidencia fuertemente relacionada con la pobreza (IFR). Sin embargo, la incidencia geográfica varía significativamente. En entornos con buenos recursos, la incidencia de MBA ha caído por debajo de 0,5–1,5/100 000 habitantes. En contraste, en los países de la región africana del Sahel, donde persiste la meningitis epidémica por N. meningitidis y S. pneumoniae, la incidencia alcanza 1000/100 000 casos.  

La meningitis bacteriana se asocia globalmente con estaciones más frías y secas. La epidemiología mundial es muy dinámica; los cambios en los últimos 25 años en adultos y niños han sido influenciados por el uso generalizado de vacunas conjugadas, la epidemia del VIH-1, la implementación del tratamiento antirretroviral y antibacteriano, y el progreso significativo en las estrategias de desarrollo y reducción de la pobreza (EDRP), incluida la mejora de la atención materna y neonatal.

La vacunación sigue siendo el pilar más importante de la OMS para derrotar la meningitis en 2030.

• Streptococcus pneumoniae. Es la causa más común de MBA en todo el mundo. Los informes de reducción de la enfermedad neumocócica invasiva pediátrica (ENI), tras la introducción de la vacuna neumocócica conjugada en los países de ingresos altos, fueron seguidos rápidamente por evidencia de inmunidad de grupo en la población adulta en general, en particular los ancianos. Se estima que la incidencia de meningitis por S. pneumoniae ha disminuido en un 48 % en niños. Sin embargo, han surgido informes paralelos de ENI, incluyendo meningitis, causada por serotipos no incluidos en la vacuna.
• Neisseria meningitidis. Las vacunas meningocócicas conjugadas son muy eficaces para prevenir la meningitis causada por serogrupos individuales. La incidencia del serogrupo C ha disminuido drásticamente tras la introducción de la vacuna Men-C en niños en muchos países de altos ingresos. La meningitis epidémica causada por el serogrupo A en la región del Sahel de África se ha reducido drásticamente en un 92 % gracias a la vacuna conjugada contra el serogrupo A. En 2015, el Reino Unido introdujo la vacuna contra el serogrupo B basada en proteínas 4CMenB (Bexsero) para todos los niños menores de 2 años. Los casos de serogrupo B invasivo en niños en el Reino Unido han disminuido un 75 % con una eficacia general estimada de la vacuna del 54 %. La vacuna conjugada MenC ha sido reemplazada por la vacuna tetravalente MenACWY para todos los adolescentes y adultos jóvenes en el Reino Unido.
• Haemophilus influenzae. La meningitis por Hib prácticamente se ha eliminado en países con un Programa Ampliado de Inmunizaciones (PAI) eficaz, pero persiste donde la cobertura de vacunación es deficiente. Se estima que las vacunas conjugadas contra Hib han reducido la meningitis por Hib en un 49 % a nivel mundial, y las muertes por meningitis pediátrica en un 90 %. Sin embargo, es preocupante que estén surgiendo cepas no tipo b, como Hia.
• Estreptococo del grupo B. Streptococcus agalactiae (estreptococo del grupo B, SGB) causa principalmente meningitis en neonatos, pero también sepsis en adultos mayores con comorbilidades y adultos jóvenes que han consumido pescado contaminado. Los serotipos Ia, Ib, II, III y V representan el 98 % de los serotipos portadores humanos aislados a nivel mundial. Se ha demostrado que las cepas del complejo clonal 17 (CC17) son hipervirulentas y representan más del 80 % de la enfermedad. Los linajes causantes de la enfermedad SGB tienen características de virulencia y adaptación al nicho distintivas. La estrategia más prometedora para eliminar la meningitis neonatal por SGB es la vacunación durante el embarazo; se están realizando ensayos.

La patogenia de la mayoría de las MBA sigue un patrón secuencial: colonización nasofaríngea, invasión del torrente sanguíneo a través de la mucosa, circulación de bacterias al sistema nervioso central (SNC) y posterior entrada al SNC. En las MBA causadas por L. monocytogenes, SGB y S. suis, la bacteriemia tiene un origen en el tracto gastrointestinal o genitourinario.

Ocasionalmente, la MBA se adquiere por invasión directa del SNC a través de la placa cribiforme. En la mayoría de los individuos inmunocompetentes, la colonización de la nasofaringe por S. pneumoniae y N. meningitidis se elimina por inmunidad mucosa, a pesar de la invasión epitelial.

La coinfección con S. pneumoniae y virus respiratorios como la gripe provoca un estado inflamatorio acentuado asociado con la invasión neumocócica y meningocócica, de hecho, la infección previa con gripe se asocia con MBA estacional.

La bacteriemia suele preceder a la translocación a través de la barrera hematoencefálica (BHE) o la barrera hematoencefálica cefalorraquídea hacia el SNC. En el 10-30 % de los casos de MBA sin bacteriemia concurrente, las bacterias pueden interactuar con gangliósidos, adherirse al bulbo olfatorio, invadir el epitelio olfatorio y translocarse directamente al cerebro.

> Inflamación y exacerbación del daño tisular en la meningitis bacteriana aguda

Las bacterias se replican rápidamente en el compartimento del SNC, relativamente privilegiado desde el punto de vista inmunitario, liberando patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) que se unen a receptores tipo Toll, incluidos 2, 3, 4 y 9, lo que desencadena la liberación de señales de patrones moleculares asociados a daños (DAMPs) a través de la activación del factor nuclear kappa, potenciador de la cadena ligera de células B activadas (NF-kB). La posterior liberación de citocinas y quimiocinas extracelulares, impulsa un rápido flujo de neutrófilos al compartimento del LCR.

Los PAMPs bacterianos y las proteínas de virulencia ejercen un daño directo en las delicadas estructuras del SNC. Los factores de virulencia neumocócicos, entre ellos la cápsula y la neumolisina, reducen la motilidad de la microglía y la quimiotaxis. La neumolisina está implicada en efectos tóxicos directos en las células huésped, en particular en la BHE y el hipocampo.

La detección de bacterias por parte del huésped dentro del SNC desencadena una respuesta del huésped altamente inflamatoria y predominantemente ineficaz, asociada con un mayor daño tisular. La inflamación sostenida exacerba el daño tisular, lo que lleva a la muerte o daño neurológico irreversible. La infiltración de neutrófilos es importante para la eliminación bacteriana. Sin embargo, los neutrófilos pueden dañar directamente el SNC. La inflamación mediada por neutrófilos está fuertemente asociada con la coagulación disfuncional y la cascada fibrinolítica en el SNC, incluyendo un exceso de complemento anafilatoxina.

La mejoría clínica con dexametasona como terapia adyuvante en la meningitis por Hib y neumococo demuestra la importancia de la inflamación mediada por el huésped en la MBA. La dexametasona puede reducir la señalización de NF-kB y la liberación de citocinas.

El reconocimiento temprano y el inicio de los antimicrobianos apropiados son esenciales para minimizar la muerte y las complicaciones de la MBA. El diagnóstico diferencial en pacientes que presentan dolor de cabeza, fiebre, rigidez de nuca o estado mental alterado es amplio: la tríada clásica de la meningitis tiene una sensibilidad diagnóstica limitada. Por lo tanto, se requiere un alto índice de sospecha clínica para diagnosticar la MBA.

La punción lumbar es esencial y debe realizarse rápidamente antes de que el LCR se vuelva estéril con antibióticos de amplio espectro.

Muchos pacientes con MBA presentan un nivel de conciencia alterado, lo que lleva a los médicos a solicitar con frecuencia imágenes craneales antes de la punción lumbar diagnóstica. La punción lumbar temprana (PL) está fuertemente asociada con un mayor rendimiento diagnóstico del LCR; los retrasos en la PL para las imágenes craneales conducen a reducciones sustanciales en el rendimiento del cultivo bacteriano del LCR o la PCR.

Los retrasos en el diagnóstico están vinculados a peores resultados clínicos. Por lo tanto, no se recomienda la realización de imágenes craneales (TC o RMN) en pacientes con signos y síntomas clínicos claros de meningitis sin neurología focal en la mayoría de los pacientes con sospecha de MBA. La TC tiene poca confiabilidad para predecir el riesgo de hernia cerebral en la MBA.

Las guías de meningitis de las sociedades americana, británica y europea recomiendan una punción lumbar inmediata en casos de sospecha de MBA sin demora para la realización de una TC/RM en adultos inmunocompetentes con sospecha de MBA que tengan una puntuación de Glasgow estable de 12/15 sin convulsiones. Las contraindicaciones importantes para la punción lumbar incluyen el shock, el compromiso respiratorio y la coagulopatía.

El diagnóstico de MBA depende del análisis del LCR. El recuento de leucocitos sigue siendo el valor predictivo más fuerte de la MBA. Los modelos de diagnóstico que incluyen datos clínicos, de LCR y de sangre muestran poco beneficio adicional más allá del juicio clínico. La administración de antibióticos antes de la punción lumbar suele esterilizar el LCR, por lo que los médicos dependen cada vez más de la PCR diagnóstica.

Todas las guías recomiendan que los pacientes con sospecha de MBA reciban antibióticos parenterales dentro de 1 hora. Sin embargo, solo el 46 % de los pacientes en un estudio de investigación clínica cumplieron con este objetivo, limitado por los retrasos en el departamento de emergencias. La elección de antibióticos debe determinarse según el grupo de riesgo del paciente, las alergias y las guías locales informadas por epidemiología, incluida la resistencia a los antimicrobianos.

La resistencia a la penicilina en S. pneumoniae es del 15 al 20 % en algunos entornos, pero sigue siendo <5 % en N. meningitidis. La resistencia a las quinolonas en N. meningitidis alcanza el 70 % en el sudeste asiático. La incertidumbre diagnóstica en la meningitis con cultivo negativo suele llevar a terapias antibióticas y antivirales prolongadas, que pueden estar asociadas con complicaciones nosocomiales.

> Terapias complementarias

Los tratamientos complementarios están diseñados para reducir la inflamación secundaria en la MBA y disminuir la morbilidad asociada con el daño tisular del SNC. La inflamación se asocia con complicaciones secundarias de la MBA, que incluyen muerte, sordera, accidente cerebrovascular, epilepsia y dificultades de aprendizaje. La trombosis cerebral tardía es una complicación rara de la MBA que puede ocurrir hasta 2 semanas después del ingreso.

En hospitales en entornos de altos ingresos, los pacientes que presentan sospecha de meningitis neumocócica deben recibir dexametasona complementaria para reducir la mortalidad. En entornos de bajos ingresos, la dexametasona solo está indicada en casos de sospecha de meningitis por S. suis en el sudeste asiático para reducir la sordera. En otros entornos, en particular en países de ingresos bajos y medios de África, la dexametasona es ineficaz y no debe administrarse.

Se ha demostrado que otros complementos probados anteriormente, incluidos la hipotermia y el glicerol, son potencialmente dañinos y no deben administrarse.

> Nuevos objetivos terapéuticos

El tratamiento antibiótico empírico en la mayoría de los centros es la cefalosporina de tercera generación, ceftriaxona. Sin embargo, la lisis bacteriana por ceftriaxona libera DAMPs que pueden prolongar la inflamación dañina incluso cuando las bacterias mueren. La investigación en modelos animales ha sugerido firmemente que los antibióticos bacteriostáticos están asociados con una menor inflamación del SNC y mejoran los resultados.

En la práctica clínica, hay pocos datos que sugieran que se producen resultados clínicos diferentes entre los antibióticos bacteriostáticos y bactericidas. Por ello, se siguen realizando esfuerzos para desarrollar alternativas que reduzcan las secuelas en los supervivientes.

Actualmente, se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase 2 que evalúa el uso complementario de un antibiótico no lítico, la daptomicina, para la meningitis neumocócica. La administración complementaria de daptomicina puede atenuar los efectos inflamatorios de la ceftriaxona a través de mecanismos actualmente desconocidos.

La cascada dañina de coagulación y fibrinolítica en el LCR se desencadena en parte por el exceso de complemento C5. Actualmente, se están realizando ensayos clínicos de antagonistas de C5.

La meningitis bacteriana adquirida en la comunidad presenta desafíos epidemiológicos y clínicos. La capacidad de los patógenos que causan meningitis de evolucionar en el nicho ecológico de la nasofaringe durante la portación y escapar de las vacunas serotipo-específicas ha llevado a nuevas estrategias para eliminar la portación de la enfermedad a través de la vacunación independiente del serotipo.

El resultado de las interacciones huésped-patógeno del SNC determina las secuelas clínicas, influenciadas por la susceptibilidad genética del huésped.

El análisis del LCR es esencial para realizar un diagnóstico de MBA, el recuento de leucocitos sigue siendo el predictor más eficaz de MBA. Las imágenes craneales no indicadas introducen retrasos significativos en el diagnóstico. Los paneles de PCR multiplex tienen una utilidad cada vez mayor en el diagnóstico de MBA, sin embargo, la SPP sigue siendo una herramienta de investigación.

Los pacientes con MBA siguen experimentando complicaciones significativas. La dexametasona adyuvante mejora la supervivencia solo en países de altos ingresos. La vacunación panserogrupal, eficaz y asequible, sigue siendo un objetivo crucial para eliminar esta enfermedad devastadora.