Un curso terapéutico de 3 días con nitazoxanida en niños seronegativos para HIV se asoció con mayores tasas de respuesta clínica y parasitológica y disminución de la mortalidad respecto del placebo; pero estos efectos no se observaron en los pacientes seropositivos para HIV.
Introducción
Cryptosporidium parvum constituye una causa importante de diarrea en niños y adultos, tanto en los países en vías de desarrollo como en los desarrollados, y de brotes epidémicos relacionados con la contaminación del agua en las naciones desarrolladas. La infección por Cryptosporidium puede ser grave en niños pequeños y en huéspedes inmunocomprometidos y, además, es responsable de un porcentaje sustancial de la morbilidad por diarrea en los EE.UU. y otros países desarrollados.
Diversos estudios demostraron que la infección por Cryptosporidium en la infancia produce diarrea persistente y desnutrición, un efecto permanente sobre el crecimiento y el desarrollo y un incremento de la mortalidad, tanto en los niños con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) como en aquellos sin infección por el retrovirus. En adultos inmunocomprometidos, especialmente en los que están infectados por el HIV, C. parvum es causa de diarrea persistente, desnutrición, pérdida de peso y, por lo general, muerte. Sin embargo, no hay un tratamiento efectivo para la criptosporidiosis.
La nitazoxanida (un derivado de la nitrotiazolil-salicilamida) es un agente antimicrobiano de amplio espectro con actividad contra protozoos, nematodos, cestodos, trematodos y bacterias. Se demostró que es activa contra C. parvum en cultivos celulares y en animales y estudios recientes sugirieron que es eficaz contra la criptosporidiosis en seres humanos. Los autores realizaron un ensayo prospectivo, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de la nitazoxanida en el tratamiento de la diarrea producida por C. parvum en niños de Zambia con infección por HIV o sin infección por el retrovirus.
Pacientes y métodos
Fueron incluidos en el estudio los niños mayores de 1 año internados entre noviembre de 2000 y julio de 2001 por diarrea, con eliminación de ooquistes de C. parvum en materia fecal dentro de los 7 días de la incorporación al ensayo. Los pacientes fueron estabilizados clínicamente con líquidos orales o intravenosos, antibióticos y suplementos minerales. Se determinó la presencia de anticuerpos contra HIV-1 y HIV-2 en las muestras de sangre, después del consentimiento de los padres. Sólo se incluyeron en el estudio los niños cuyos padres autorizaron la realización de las pruebas para la determinación del HIV. Se definió diarrea como la presencia de al menos 3 deposiciones desligadas diarias (blandas o acuosas). No se incluyeron en el ensayo los pacientes con antecedentes de haber recibido algún agente con actividad antiprotozoaria dentro de las 2 semanas previas.
A los pacientes se les realizó un examen físico completo, con la medición del peso y de la temperatura y se evaluaron las características de la materia fecal (frecuencia, consistencia, presencia de moco o sangre). La gravedad y los hallazgos clínicos de desnutrición se valoraron con los puntajes z y los niños con kwashiorkor y marasmo-kwashiorkor se identificaron mediante la clasificación de Wellcome. Las muestras fecales se examinaron microscópicamente para detectar la presencia de ooquistes de C. parvum y mediante inmunoensayo enzimático se efectuó la detección de antígenos de Giardia intestinalis y Entamoeba histolytica/dispar a fin de excluir los pacientes con resultados positivos. Se realizaron coprocultivos para identificar las causas bacterianas de diarrea y aquellos niños con resultados positivos se excluyeron del análisis de eficacia. Además, se realizaron exámenes parasitológicos para confirmar la eliminación de ooquistes de C. parvum.
Los pacientes se dividieron al azar para recibir nitazoxanida o placebo. La dosis de nitazoxanida fue de 100 mg (5 ml de una suspensión oral de 2 g/100 ml) 2 veces por día por 3 días consecutivos, administrada con las comidas. Los niños permanecieron en el hospital durante todo el período de tratamiento y evaluación. Los enfermeros llevaron registros de la frecuencia y consistencia de las deposiciones. Al séptimo día de comenzado el tratamiento, se realizó un examen físico y se valoró la respuesta clínica del paciente. La respuesta clínica se clasificó como buena (sin síntomas o diarrea acuosa ni más de 2 deposiciones blandas en las últimas 24 horas o sin síntomas o heces desligadas dentro de las 48 horas) o como continuidad de la enfermedad (falta de cumplimiento de los criterios mencionados). La respuesta parasitológica se evaluó mediante la recolección de 2 muestras de materia fecal en los días 7 y 8 y el examen microscópico para detectar ooquistes de C. parvum. La respuesta parasitológica se clasificó como erradicación (sin observación de ooquistes en las muestras postratamiento) o persistencia (presencia de ooquistes en una o ambas muestras postratamiento).
Al inicio de la terapia y a los 7 días (dentro de las 96 horas luego de finalizado el tratamiento) se recolectaron muestras de sangre y de orina para la valoración de los parámetros hematológicos, bioquímica sanguínea y análisis de orina. Se registraron los efectos adversos. A los pacientes que no mostraron respuesta clínica al tratamiento se les ofreció un segundo curso de tratamiento con nitazoxanida en un diseño de tipo abierto (100 mg 2 veces por día de nitazoxanida por 3 días, después de los 5 días de evaluación inicial y seguimiento por 5 días después del retratamiento). El criterio de valoración principal fue la respuesta clínica registrada a los 7 días luego de comenzado el tratamiento. Los criterios secundarios de valoración incluyeron la respuesta parasitológica, el tiempo desde la administración de la primera dosis de la droga hasta la eliminación de la última deposición desligada y la mortalidad en el día 8.
En cuanto a la metodología estadística, el diseño del estudio requirió la estratificación de los niños al momento de la incorporación al ensayo, de acuerdo con la serología para HIV. Los datos se analizaron sobre la base de la intención de tratar, con la exclusión de los datos de los niños con ausencia de ooquistes de C. parvum en la materia fecal al momento de la aleatorización y de aquellos con causas bacterianas de diarrea. Los participantes que no completaron el estudio o que fallecieron se clasificaron como fracasos terapéuticos. Las tasas de respuesta clínica y parasitológica, las tasas de mortalidad y la frecuencia de efectos adversos se compararon por grupo de tratamiento con la prueba exacta de Fisher de dos colas. El tiempo desde la administración de la primera dosis de la droga hasta la eliminación de la última deposición desligada se comparó por grupo terapéutico con el análisis de Kaplan-Meier.
Resultados
Fueron elegibles para el estudio 258 niños, de los cuales se excluyeron 178; 100 pacientes se sometieron a la realización de pruebas para la determinación de la infección por HIV. Participaron del ensayo 50 niños seronegativos para HIV y 50 seropositivos para HIV, de los cuales 25 en cada grupo se dividieron al azar para recibir nitazoxanida y 25 para recibir placebo. Posteriormente se excluyeron 3 niños seronegativos para HIV en el grupo placebo y un paciente seropositivo para HIV del mismo grupo. No se observaron diferencias significativas entre los niños asignados a nitazoxanida y placebo en cada grupo serológico.
La mayoría de los participantes eran menores de 3 años, desnutridos graves y con anomalías en los análisis de laboratorio tales como anemia, incremento de enzimas hepáticas e hipopotasemia. Se observaron diferencias significativas entre los niños con infección por HIV y aquellos seronegativos para HIV respecto de los puntajes z para peso por edad (p < 0.0001), duración de la diarrea al momento de la incorporación al estudio (p = 0.007) y recuentos de células CD4+ (p < 0.0001), que fueron más bajos en los pacientes seropositivos para el retrovirus.
En los participantes seronegativos para HIV, las tasas de respuesta clínica, parasitológica y de mortalidad fueron significativamente mejores en aquellos que recibieron nitazoxanida respecto de los tratados con placebo; mientras que no se encontraron beneficios con esta droga en los pacientes con infección por HIV. En los niños seronegativos para HIV, 4 de 22 (18%) en el grupo placebo fallecieron al día 8 en comparación con 0 de 25 (0) en el grupo de nitazoxanida (diferencia -18%, p = 0.041); mientras que la nitazoxanida no produjo beneficios en los pacientes con infección por HIV, con 5 de 25 muertes (20%) en el grupo de nitazoxanida y 4 de 24 (17%) en el grupo placebo (diferencia 3%, p = 1). En los niños seronegativos para HIV, se observó respuesta clínica en 14 de 25 pacientes (56%) tratados con nitazoxanida en comparación con 5 de 22 (23%) del grupo placebo (diferencia 33%, p = 0.037) y respuesta parasitológica en 13 de 25 (52%) del grupo de nitazoxanida y 3 de 22 (14%) del grupo placebo (diferencia 38%, p = 0.007).
En los pacientes seropositivos para HIV se observó respuesta clínica en 2 de 25 niños (8%) del grupo de nitazoxanida y 6 de 24 (25%) del grupo placebo (diferencia -17%, p = 0.14) y respuesta parasitológica en 4 de 25 (16%) del grupo de nitazoxanida y 5 de 24 (21%) del grupo placebo (diferencia -5%, p = 1). No se observaron diferencias significativas en ambos grupos terapéuticos, tanto en los niños seronegativos para HIV como seropositivos, en cuanto al tiempo desde la administración de la primera dosis de la droga hasta la eliminación de la última deposición desligada (p = 0.37). Cuarenta y tres pacientes (19 seronegativos para HIV y 24 seropositivos para HIV) que no respondieron en la primera etapa del estudio participaron en la fase de tipo abierto. Se encontró respuesta clínica en el 92% (11 de 12) de los participantes seronegativos para HIV y en el 77% (10 de 13) de aquellos seropositivos para HIV tratados con nitazoxanida, respecto de 86% (6 de 7) y 55% (6 de 11) de los tratados con placebo, respectivamente. La terapia con nitazoxanida no se asoció significativamente con efectos adversos en ninguno de los grupos.
Discusión
Comentan los autores que los resultados de su estudio demuestran la naturaleza potencialmente mortal de la criptosporidiosis. La mortalidad fue alta, consecuencia de que estos niños se encontraban gravemente enfermos al momento de la internación, con desnutrición grave y diversas anomalías metabólicas. Entre los pacientes seronegativos para HIV, un curso de 3 días de tratamiento con nitazoxanida fue significativamente superior con respecto al placebo en cuanto a las tasas de respuesta clínica y parasitológica y a la disminución de la mortalidad. Más de la mitad mostró respuesta al tratamiento y, de aquellos que no lo hicieron inicialmente, se encontró respuesta en el 92% en la fase de tipo abierto. Sin embargo, el curso terapéutico de 3 días con nitazoxanida no fue suficiente para obtener respuesta en los niños con infección por HIV; aunque se observó una mayor respuesta en la fase de tipo abierto. El tratamiento de los niños con infección por HIV y desnutrición grave podría requerir dosis más altas y cursos terapéuticos más prolongados.
SIIC: Servicio Iberoamericano de Información Científica