Aspectos destacados
El Profesor Valentín Fuster señaló que para hablar de la enfermedad coronaria hay que conocer la fisiopatología de la pared arterial y la del miocardio. No basta con tratar o prevenir el primer elemento sin tener en cuenta el segundo.
EL FACTOR ARTERIAL
La placa inestable
Uno de los temas favoritos de Fuster es la placa inestable.
Importancia de los macrófagos. Desde el punto de vista biológico, el macrófago es una célula imprescindible para que tengan lugar los mecanismos de reconocimiento y eliminación de los cuerpos extraños que aparecen en los distintos tejidos del organismo. Sin embargo, una respuesta macrofágica sostenida puede ser perjudicial a largo plazo y, en algunos casos, constituye la base fisiopatológica de determinadas enfermedades. En el caso concreto de la enfermedad aterosclerótica, desde que el macrófago entra en juego hasta que aparece un síndrome coronario agudo, se produce una compleja cascada de señalización molecular que requiere la activación de numerosos factores proinflamatorios (se han descrito hasta 50 citocinas diferentes), muchos de ellos liberados por los propios macrófagos.
Etapas de la enfermedad aterosclerótica. La enfermedad aterosclerótica se inicia por un proceso de daño endotelial desencadenado por los factores de riesgo. El endotelio dañado se cubre de células progenitoras que provienen de la médula ósea y otros tejidos y que tienen un rol importante en la reparación endotelial porque suplen la limitada capacidad regenerativa de las células endoteliales.
Estudios experimentales señalan que las células progenitoras con fenotipo de célula muscular lisa tienen una participación decisiva en la patogenia de la enfermedad vascular, pues limitan el desarrollo de la placa aterosclerótica y promueven cambios en su composición hacia una forma más estable. Parte del efecto beneficioso ejercido por las estatinas se debe a que movilizan las células progenitoras que cubren el endotelio dañado (lo que se asocia a una mejoría de la disfunción endotelial) y favorecen la entrada de las células musculares lisas, que a su vez ayudan a reparar la zona con mayor concentración lipídica, sobre todo de LDL oxidadas.
Después de esta primera respuesta celular se inicia el proceso inflamatorio propiamente dicho, que tiene dos componentes: los vasa vasorum y los macrófagos. Los vasa vasorum promueven un proceso de neovascularización en la base de la placa produciendo microhemorragias que facilitan la ruptura de la placa. Los glóbulos rojos que escapan de los vasa vasorum hacia la arteria se comportan como un cuerpo extraño que atrae a los macrófagos y pone en marcha el proceso defensivo e inflamatorio. Para que los macrófagos consigan eliminar la hemoglobina, deben unirse a ella a través de un puente proteínico constituido por la haptoglobina 1. Esta unión activa el proceso de fagocitosis y constituye un ejemplo de interacción molecular con una particular relevancia en la fisiopatología de la enfermedad aterosclerótica. El macrófago comienza a digerir la propia arteria, lo que da lugar a la rotura de la capa elástica interna, probablemente por acción de las metaloproteinasas.
Estudios realizados por Fuster en su laboratorio mostraron que la administración exógena a conejos de ApoA-1 (que aumenta la concentración de HDL) produjo una reducción significativa del contenido arterial de colesterol, una reducción de la apoptosis y de los mecanismos proinflamatorios. Es decir, el aumento de la concentración de HDL secundario a la administración exógena de ApoA-1 es capaz de revertir el proceso patológico que ya está en marcha cuando se ha producido una lesión endotelial.
Este efecto se acompañó de una atenuación concomitante de las vías de señalización vinculadas a los receptores de tipo toll-like. “Actualmente sabemos”, manifestó Fuster, “que los receptores toll-like participan en la desestabilización de la placa ateromatosa en pacientes con concentraciones bajas de HDL y que la administración exógena de ApoA-1 también es capaz de reducir la concentración de factor tisular”.
Nanotecnología
En los últimos 3 años se ha producido un gran avance en el desarrollo de las tecnologías de imagen, lo que ha permitido monitorizar un tipo celular específico y, de esta forma, investigar su participación en un determinado proceso patológico. Estas tecnologías se basan en marcar con nanopartículas que contienen péptidos específicos capaces de reconocer la molécula de interés y pueden visualizarse por imagen de resonancia magnética u otras técnicas de imágenes no invasivas. Así, por ejemplo, mediante el desarrollo de corpúsculos o micelas recubiertos con péptidos diseñados específicamente para que reconozcan proteínas macrofágicas, se puede determinar la densidad y la concentración de los macrófagos activados que se encuentran en una arteria determinada. El uso de estas nanopartículas facilita el diagnóstico precoz y mejora la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad cardiovascular, a la vez que permite incrementar la eficacia terapéutica de los tratamientos dirigidos a mejorar determinadas afecciones. Actualmente, se considera que el nanotratamiento dirigido es uno de los métodos más prometedores de intervención terapéutica en las enfermedades cardiovasculares.
“En particular, los estudios más recientes demuestran que la imagen por resonancia magnética, o la tomografía por emisión positrónica (PET) son herramientas de imagen molecular extraordinariamente versátiles que nos permiten visualizar diversas proteínas en distintos modelos experimentales”, señaló Fuster. A partir de esta tecnología de imagen no invasiva, se han podido identificar, por ejemplo, algunas moléculas de adhesión, como la molécula de adhesión vascular de tipo 1 (VCAM-1), y así se pueden detectar estados precoces de inflamación en la aterosclerosis (aterosclerosis subclínica) e incluso hacer un seguimiento del efecto terapéutico de una determinada intervención farmacológica, como las estatinas, y documentar la desaparición de los macrófagos en las arterias en respuesta a ese tratamiento.
Por otra parte, un grupo de la universidad de Harvard ha desarrollado un catéter que contiene un agente capaz de emitir fluorescencia cuando detecta actividad de cisteinproteinasa en el interior de los vasos. Aunque esta tecnología se encuentra en fase experimental, es probable que en breve se desarrolle para uso clínico, ya que permitiría detectar inflamación en la enfermedad aterosclerótica en el momento del cateterismo.
Importancia de los hipolipemiantes en la prevención de los síndromes coronarios agudos
Entre los factores de riesgo que contribuyen a la inestabilidad de la placa se encuentran los valores altos de colesterol. Esto influye en la magnitud del núcleo graso de la placa y facilita su ruptura, especialmente cuando la capa fibrosa que la recubre es débil.
Estudios con imagen de resonancia magnética mostraron que la administración de un agente hipolipemiante como la simvastatina produce en forma rápida un descenso del C-LDL en sangre. Esto se traduce en una repercusión favorable en las placas ateromatosas, pero recién después del año de tratamiento observándose una reducción significativa del tamaño de la placa. La luz del vaso no se modifica sustancialmente, pero al reducirse el tamaño del ateroma por un menor contenido de colesterol, la placa se vuelve más estable y con menor tendencia a la ruptura. Esto es importante ya que los síndromes coronarios agudos y la muerte súbita son consecuencia del accidente de placa, es decir la formación de un trombo en una placa cuya capa fibrosa perdió integridad y muestra una solución de continuidad.
Las terapias hipolipemiantes reducen además en la placa el contenido de C-LDL oxidada, la tasa de apoptosis, el número de macrófagos y las metaloproteinasas de matriz, factores todos que contribuyen a la ruptura de placa.
Nuevos agentes antitrombóticos
En el análisis de la arteria y el endotelio como partícipe de la aterosclerosis, Fuster incluyó el tópico de los antitrombóticos en la prevención de los síndromes coronarios agudos. El clopidogrel, un excelente agente que inhibe la agregación plaquetaria y la interrelación fibrina plaquetas presenta algunas limitaciones, a pesar de su eficacia. Tiene un período lento de comienzo de acción, gran variabilidad en la respuesta de las plaquetas según los distintos fenotipos y su efecto sobre las plaquetas es irreversible. Un cuarto problema, quizás el más importante es la tasa de hemorragias que limita mucho su indicación en pacientes que van a ser sometidos a procedimientos invasivos.
Ticagrelor. Para paliar estas limitaciones surgieron dos nuevas moléculas que están en plena etapa de ensayos. Una de ellas es el ticagrelor que se une a los mismos receptores plaquetarios que el clopidogrel, pero lo hace en forma reversible y con mayor potencia. Así lo demostró el estudio PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes), que comparó el ticagrelor con el clopidogrel.
Sin embargo, la tasa de hemorragias no se reduce con el ticagrelor.
Dabigatran. El problema de las hemorragias parecería solucionarse con la otra molécula en estudio que es el dabigatran, un inhibidor oral de la trombina que al convertirse en su forma activa inhibe en forma competititva a la trombina. Como su metabolismo es independiente del citocromo P-450, el dabigatran no tienen interacciones con otros fármacos ni se afecta por polimorfismos genéticos y lo más importante de todo, aspecto que Fuster considera fundamental, es que no produce hemorragias y no requiere monitoreo ni ajustes.
EL FACTOR MIOCARDIO
Fuster señaló que el otro elemento a tener en cuenta en los síndromes coronarios agudos, es el propio miocardio. Cuando se produce un infarto, hay apoptosis de las células vecinas y la inyección de factores de crecimiento no logra producir nuevas células sino que reduce el progreso de muerte celular. Ya en la sangre del paciente que tuvo un infarto, se pueden detectar tanto factores apoptóticos como factores de crecimiento.
Los beta bloqueantes
El principal determinante de la recuperación miocárdica después de un infarto es el tiempo de repercusión. Los beta-bloqueantes demostraron ser útiles al reducir la mortalidad después de un infarto. Además, reducen la tasa de reinfartos, los nuevos episodios de isquemia, las arritmias graves y también previenen el remodelado ventricular.
Fuster, señaló la importancia de administrar beta-bloqueantes inmediatamente después del infarto y destacó trabajos experimentales donde la administración inmediata de metoprolol intravenoso, redujo la extensión de la necrosis en el área de riesgo que rodea al miocardio muerto. Estas determinaciones se lograron con estudios de imagen de resonancia magnética cardíaca. Estas experiencias aún no se extrapolaron a nivel humano, pero constituyen una estrategia a tener en cuenta para mejorar la supervivencia y la función ventricular de los pacientes que tuvieron un infarto agudo de miocardio.
Fuster cerró su conferencia centrándose en la prevención y en este sentido se refirió a los factores de riesgo que son modificables: los factores físicos que son la obesidad y la hipertensión y los factores químicos que son el colesterol y el tabaco. La reducción del impacto de estos factores constituye la principal estrategia para reducir la tasa de síndromes coronarios agudos en una población.