ISRS y riesgo de hipertensión pulmonar persistente del neonato

Antecedentes:

La hipertensión pulmonar persistente del neonato (HPPN) se asocia con una importante morbimortalidad infantil. Se estima que ocurre en 1 a 2 niños por 1000 nacidos vivos y se asocia con una importante morbilidad y mortalidad.

A pesar del tratamiento, un 10-20% de los niños afectados no sobrevirán. Los neonatos con HPPN son típicamente recién nacidos a término o casi a término sin anomalías congénitas asociadas, que presentan al poco tiempo de nacer un fallo respiratorio severo, requiriendo intubación y ventilación mecánica. Esto lleva a una alteración de la transición circulatoria feto-neonatal normal presentando una persistencia de resistencia vascular pulmonar elevada, un shunt de sangre de derecha a izquierda a través de canales fetales (ductus, foramen oval, o ambos) flujo pulmonar disminuido y una profunda hipoxemia.

Los posibles mecanismos que llevan al mantenimiento de esta resistencia vascular elevada luego del nacimiento pueden incluir una disminución de la producción de, o sensibilidad a vasodilatadores como el óxido nítrico y prostaciclina; aumento de la producción de, o sensibilidad a vasoconstrictores como la endotelina y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas; o cambios en la producción de, o sensibilidad a ambos vasoconstrictores y vasodilatadores. Sin embargo el remodelamiento vascular pulmonar estructural claramente tiene un papel en la patogénesis de por lo menos algunos casos de HPPN.

Estos hallazgos sugieren que la exposición prenatal puede contribuir con la patogénesis de esta enfermedad. Sin embargo pocos estudios han hecho foco en los factores de riesgo para el desarrollo de HPPN.

El sexo masculino, la presentación no cefálica, la presencia de líquido meconial, la sepsis neonatal y la neumonía han sido sugeridos como factores de riesgo potenciales. Dentro de los factores de riesgo maternos se encuentra un bajo nivel educacional, fiebre, infección urinaria, diabetes, cesárea, utilización de agentes antiinflamatorios no esteroides y posiblemente el uso de tabaco.

En un estudio de cohortes anterior se indicaba una posible asociación entre el uso materno del inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) fluoxetina al final del tercer trimestre del embarazo y el riesgo de HPPN en el lactante. Llevamos a cabo un estudio de casos y controles para evaluar si la HPPN se asocia con la exposición a ISRS durante las últimas etapas de la gestación.

Métodos:

Entre 1998 y 2003, se incorporaron al estudio a 377 mujeres cuyos hijos presentaban HPPN y a otras 836 mujeres y sus hijos como controles apareados.
El porcentaje de participación fue 69% para madres de sujetos con HPPN y 68% para madres de controles. Luego de la exclusión de madres que no pudieron ser localizadas, los porcentajes fueron del 73% y 71%, respectivamente.
Se realizaron entrevistas a las madres, efectuadas por enfermeras que desconocían la hipótesis del estudio, para preguntar sobre el uso de medicamentos durante el embarazo y averiguar los posibles factores de confusión, como las variables demográficas y la historia clínica.

Resultados:

De los 377 pacientes, 60 fueron nacidos de pretérmino (>34 sem. y <37 sem.) Entre los niños nacidos a término, 265 nacieron con ductus arterioso permeable. La frecuencia de muerte al momento de la entrevista fue de 3.0% en el grupo HPPN y 0% en el grupo control.

Los medicamentos específicos ISRS que las participantes del estudio reportaron utilizar fueron citalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina. Entre los medicamentos antidepresivos no ISRS las participantes reportaron usar antidepresivos triciclicos (amitriptilina, imipramina y nortiptilina).

Catorce lactantes con HPPN habían estado expuestos a un ISRS después de la 20ª semana de gestación, frente a seis lactantes de control (razón de probabilidad ajustada: 6,1; intervalo de confianza del 95%: 2,2 a 16,8). En cambio, ni el uso de ISRS antes de la 20ª semana de gestación ni el uso de antidepresivos distintos de los ISRS en cualquier momento del embarazo se asoció con un mayor riesgo de HPPN.

Conclusiones:

Estos hallazgos concuerdan con observaciones previas de pequeños trabajos.
Aunque el estudio no puede establecer una causalidad, varios mecanismos posibles sugieren que una asociación causal es creíble. El pulmón actúa como reservorio para las drogas antidepresivas y la acumulación de ISRS ha sido reportada. La serotonina no sólo tiene propiedades vasoconstrictoras que aumenta la resistencia vascular pulmonar, sino que además posee efectos mitogénicos y comitogénicos sobre las células del músculo liso pulmonar.

De esta manera altos niveles circulantes de serotonina en el feto y la acumulación de serotonina en el pulmón fetal podrían resultar en la proliferación celular del músculo liso característica de la HPPN.

Otra vía potencial es a través de los efectos inhibitorios de los ISRS sobre la síntesis de óxido nítrico, un vasodilatador que parecería tener un papel en la regulación del tono vascular y reactividad en útero y durante la vida postnatal.

En una muestra de pacientes con enfermedad cardiaca que fueron tratados con paroxetina, la actividad de la óxido nítrico sintetasa fue inhibida y los niveles séricos de nitritos y nitratos disminuyeron en forma significativa en comparación con los niveles pretratamiento.
Encontramos una reducción no significativa en el riesgo de HPPN cuando la exposición de ISRS estuvo limitada a la primera mitad de la gestación; sin embargo esta estimación fue basada en sólo dos pacientes expuestas.

El estudio fue designado específicamente para evaluar la asociación de HPPN con el uso de ISRS en la segunda mitad del embarazo.

La prevalencia de enfermedades depresivas graves entre mujeres en edad reproductiva se estima en un 10 -15%. Los ISRS son los medicamentos más comunes utilizados para tratar estas enfermedades y la continuación del tratamiento puede ser necesaria durante el embarazo para mantener la salud de la madre.

Estos datos avalan la asociación entre el uso materno de ISRS en las últimas etapas del embarazo y la HPPN en los hijos, por lo que conviene estudiar más a fondo dicha asociación. Nuestros resultados deberán tenerse en cuenta a la hora de decidir si se debe o no mantener el uso de ISRS durante el embarazo.