La enfermedad de Huntington (EH) representa uno de los trastornos neurodegenerativos más devastadores para los pacientes. Es una patología genética autosómica dominante, causada por una expansión de repeticiones CAG en el gen HTT. Recientemente, un equipo internacional liderado por la profesora Sarah Tabrizi del University College London (UCL) ha logrado un hito sin precedentes: ralentizar significativamente la progresión de esta patología incurable.
La terapia genética AMT-130, desarrollada por la empresa UniQure, representa un enfoque basado en la reducción de los niveles de la proteína huntingtina mutante en el cerebro. La enfermedad se origina por una alteración en el gen huntingtina que produce una forma tóxica de esta proteína, la cual destruye progresivamente las células nerviosas, especialmente en el cuerpo estriado.
AMT-130 utiliza un vector viral adenoasociado serotipo 5 (AAV5) como sistema de entrega. El AAV5 es particularmente ventajoso para las terapias dirigidas al sistema nervioso central debido a su bajo nivel de anticuerpos neutralizantes preexistentes comparado con otros serotipos y su amplio tropismo tisular y celular. Este vector ha demostrado capacidades de transducción neuronal y transporte a larga distancia en el cerebro.
El tratamiento funciona mediante un mecanismo de silenciamiento génico que involucra microARN (miRNA). El vector AAV5 porta un gen que codifica para un microARN específicamente diseñado para reconocer, unirse y reducir de manera no selectiva la producción de la proteína huntingtina humana, tanto la forma mutante como la normal.
Una vez que el virus entrega el material genético a las neuronas, estas células producen continuamente el microARN, proporcionando un efecto terapéutico duradero con una sola administración.
La administración de AMT-130 requiere un procedimiento neuroquirúrgico especializado que dura entre 12 y 18 horas. La terapia se infunde directamente en estructuras cerebrales específicas: el núcleo caudado y el putamen, que son las regiones más afectadas por la enfermedad de Huntington.
El procedimiento utiliza cateterización microquirúrgica guiada por resonancia magnética en tiempo real para navegar con precisión hasta las áreas objetivo. Esta técnica de administración parenquimal permite una distribución localizada del vector con un volumen de distribución aproximadamente tres veces mayor que el volumen de infusión.
El ensayo clínico multicéntrico que aceleró la consideración por parte de las agencias regulatorias incluyó 29 participantes con enfermedad de Huntington en estadios 2 o 3 tempranos, divididos en cohortes de dosis baja y alta. Los resultados se compararon con una cohorte externa emparejada de aproximadamente 1600 pacientes no tratados del estudio Enroll-HD.
Los resultados a 36 meses revelaron una reducción estadísticamente significativa del 75 % en la progresión de la enfermedad en los 12 pacientes que recibieron la dosis alta, medida mediante la Escala Compuesta Unificada de Enfermedad de Huntington (cUHDRS). Esta escala combina evaluaciones de capacidad funcional total, puntuación motora total, pruebas cognitivas y lectura de palabras.
Los análisis de biomarcadores proporcionaron evidencia adicional del efecto neuroprotector de AMT-130. Los niveles de neurofilamento ligero (NfL) en líquido cefalorraquídeo, un marcador establecido de daño neuronal y muerte celular, mostraron una reducción del 8,2 % en los pacientes tratados. En condiciones normales, los niveles de NfL aumentan entre 20-30 % durante tres años en pacientes con enfermedad de Huntington no tratados.
Los datos de seguridad indicaron que AMT-130 fue bien tolerado, con un perfil manejable tras la administración neuroquirúrgica. El vector AAV5 ha demostrado seguridad en estudios preclínicos en primates no humanos, sin efectos adversos observados incluso en las dosis más altas.
Los resultados de AMT-130 proporcionan la primera evidencia clínica definitiva de que la reducción de la proteína huntingtina puede alterar significativamente el curso de la enfermedad. Esta validación respalda décadas de investigación preclínica y confirma que el silenciamiento de huntingtina representa una estrategia terapéutica viable para la enfermedad de Huntington.
Un aspecto crítico de AMT-130 es que reduce tanto la huntingtina mutante como la normal. La proteína huntingtina normal desempeña funciones esenciales en el transporte axonal, regulación transcripcional, tráfico vesicular y supervivencia neuronal. Los resultados positivos del ensayo sugieren que la reducción parcial de ambas formas puede ser terapéuticamente beneficiosa sin comprometer las funciones celulares esenciales.
UniQure planea presentar una solicitud de licencia biológica a la FDA estadounidense en el primer trimestre de 2026, con posterior presentación en Reino Unido y Europa. El fármaco ha recibido designaciones de medicamento huérfano, vía rápida y terapia avanzada de medicina regenerativa, lo que podría acelerar su aprobación para la segunda mitad de 2026.
La complejidad del procedimiento neuroquirúrgico y los costos asociados plantean desafíos para su accesibilidad en el mundo real. El tratamiento requerirá centros especializados con capacidad neuroquirúrgica avanzada y experiencia en terapia génica, lo que podría limitar su disponibilidad geográfica.
Paralelamente al desarrollo de AMT-130, otros investigadores están explorando estrategias alelo-selectivas que preservarían completamente la huntingtina normal mientras eliminan específicamente la forma mutante. El programa LETI-101 de Life Edit utiliza tecnología CRISPR para editar selectivamente el alelo mutante basándose en polimorfismos de nucleótido único, logrando aproximadamente 55 % de reducción selectiva de la proteína huntingtina mutante.
ALN-HTT02 de Alnylam Pharmaceuticals utiliza interferencia de ARN (RNAi) para silenciar el gen HTT defectuoso. Este medicamento se administra de manera menos invasiva y está diseñado para detener temporalmente la producción de proteína HTT.
La validación clínica de la estrategia de reducción de huntingtina no solo ofrece esperanza inmediata a los pacientes y familias afectadas por esta enfermedad, sino que también proporciona evidencia para el desarrollo de terapias similares para otros trastornos neurodegenerativos. Los resultados de AMT-130 marcan el comienzo de una nueva era en la medicina de precisión neurológica.