El desarrollo de anticonceptivos orales (AO) con menor intervalo libre de píldoras fue impulsado principalmente por 2 situaciones clínicas preocupantes: el sangrado por disrupción y la posible actividad ovárica durante el período libre, con una eventual ovulación que podría comprometer la eficacia del método. En consecuencia, al aumentar el ciclo de comprimidos activos en algunos días, se puede reducir el sangrado por disrupción, disminuir la aparición de spotting o goteo intermenstrual y acortar la duración del sangrado por deprivación; asimismo, es posible que esta extensión aumente la eficacia anticonceptiva, dado que se incrementa la supresión de la actividad ovárica. La aplicación de esta estrategia condujo al desarrollo de nuevas formulaciones con 24 comprimidos activos, que contienen 1 mg de acetato de noretindrona y 20 µg de etinilestradiol, seguidos por 4 comprimidos de placebo con hierro (NE 1 mg/EE 20 µg/Fe) o bien 3 mg de drospirenona y 20 µg de EE o 60 µg de gestodeno y 15 µg de EE.
Razones para la reducción del intervalo libre de píldoras
Los AO tradicionales contienen estrógenos y progestágenos, que se administran en una toma diaria durante 21 días, 3 de cada 4 semanas, con lo cual se previene la ovulación por medio de la inhibición de gonadotrofinas, tanto a nivel hipotalámico como hipofisario. La secreción de hormona luteinizante (LH) es suprimida por la acción progestacional, con lo cual se evita la ovulación, mientras que el componente estrogénico inhibe la secreción de hormona folículoestimulante (FSH) y, así, impide la aparición de un folículo dominante, lo que contribuye a la eficacia anticonceptiva. Por su parte, el componente progestacional también previene la liberación masiva de LH, necesaria para la ovulación, lo que refuerza el efecto anticonceptivo, en caso de no estar suficientemente inhibido el crecimiento y desarrollo folicular.
Además, el componente estrogénico de la píldora cumple otras funciones, dado que al estabilizar el endometrio, ayuda a minimizar la descamación irregular y el sangrado por disrupción; al tiempo que potencia las acciones del componente progestacional, lo que ha permitido disminuir la dosis del progestágeno. Es probable que este último efecto se ejerza por aumento de la concentración de receptores para progesterona a nivel intracelular, ya que en los AO combinados se requiere la presencia de un nivel mínimo de estrógenos, a fin de mantener la eficacia. Asimismo, el componente progestacional actúa sobre el endometrio, las trompas de Falopio y el moco cervical, lo que contribuye a la eficacia anticonceptiva.
Se ha propuesto que los AO podrían permitir el desarrollo folicular, especialmente en las mujeres capaces de metabolizar rápidamente las hormonas esteroides, debido a las bajas dosis utilizadas; pero la ovulación es evitada de manera eficaz en la mayor parte de los casos, aun con los AO de menores dosis, y en presencia de mayor actividad folicular. Sin embargo, las inquietudes originadas por la existencia de crecimiento folicular emergente durante los días libres de los esquemas estándar de AO, además de la observación de una mayor actividad ovárica asociada con los esquemas de bajas dosis y el problema del sangrado por disrupción, impulsaron el desarrollo de formulaciones con menor intervalo libre.
Sangrado por disrupción
El motivo principal para disminuir las dosis de estrógenos de los AO radica en el interés en reducir el riesgo de efectos cardiovasculares, pero el uso de AO con 20 µg de EE, denominados de baja dosis, incrementó las tasas de sangrado por disrupción, aunque no de manera importante. La presencia de este tipo sangrado constituye un problema, dado que provoca miedo y preocupación en las usuarias, es un síntoma que irrita, a veces difícil de tolerar y, aunque se considera un efecto colateral leve, puede conducir al abandono o mal cumplimiento del método anticonceptivo, con la importante consecuencia de un embarazo no deseado. El sangrado por disrupción es mayor en pacientes fumadoras, en especial si utilizan AO con 20 µg de EE, y constituye el principal motivo de interrupción de la AO; sin embargo, no existe información que indique la disminución de la eficacia en presencia de sangrado por disrupción, independientemente de cuál sea la formulación utilizada, incluso las de baja dosis. Asimismo, no se ha demostrado que la aparición del sangrado esté relacionada con la disminución de los niveles circulantes de los componentes hormonales del AO.
Entre las condiciones que favorecen el sangrado por disrupción, los más relevantes son el mal cumplimiento de la toma de las píldoras y el hábito de fumar, que son fácilmente prevenibles. Aunque los efectos del consumo de tabaco se observan en todo momento, el incumplimiento con la toma de los comprimidos es de mayor importancia, y sus efectos son más notables en los ciclos posteriores, por lo cual se puede reducir el sangrado por disrupción a través de la insistencia en la importancia de una toma correcta. También se ha informado mayor prevalencia de infecciones cérvico-vaginales por Chlamydia en usuarias de AO que presentan sangrado por disrupción, en comparación con las mujeres que no presentan este síntoma, por lo que las infecciones deben considerarse otra causa probable.
Es habitual que el sangrado por disrupción se presente durante los primeros meses de uso del AO, que es el momento en el cual el endometrio se acostumbra al impacto de la medicación. El máximo de incidencia se comprueba en los 3 primeros meses, con cifras de 10% a 30% durante el primer mes y menores del 10% en el tercero; asimismo, las distintas formulaciones de 21 días con 20 µg de EE, prácticamente no muestran diferencias significativas, por lo cual se adoptó como estrategia la extensión del período con medicación activa, de 21 a 24 días por ciclo.
Actividad ovárica
En los esquemas tradicionales de AO, durante los 7 días libres de comprimidos activos se inicia el desarrollo de folículos ováricos que pueden alcanzar un tamaño importante, de hasta 10 mm de diámetro, e incluso podrían continuar su crecimiento como folículos dominantes. Aunque este proceso indica la selección del folículo destinado a la ovulación –habitualmente, uno solo en las usuarias de AO con adecuado cumplimiento–, los folículos que alcanzan tamaños importantes no suelen estar destinados a la ovulación sino que pueden presentar detención del crecimiento o el fracaso de la ovulación, quizá debido a la supresión del pico de LH. No obstante, las restantes acciones progestacionales son necesarias para lograr la eficacia anticonceptiva, ya que la información indica que es posible la aparición de un folículo dominante, con secreción de estradiol en niveles preovulatorios e incluso podría producirse la ovulación.
Los efectos de la estimulación progestacional son apreciables a nivel endometrial, tubario y del moco cervical, donde sobrepasan las acciones de los estrógenos, en las dosis usadas para los AO. El endometrio de las usuarias de AO combinados no es receptivo a la implantación del ovocito, debido a los efectos progestacionales, que provocan la decidualización, además del agotamiento y atrofia de las glándulas. Por su parte, la actividad del componente progestacional a nivel cervical produce moco cervical grueso e impermeable al transporte de los espermatozoides, mientras que sobre las trompas, los efectos sobre la secreción tubaria y los movimientos peristálticos pueden contribuir adicionalmente con la acción anticonceptiva. Así, la suma de todos los efectos mencionados contribuye a asegurar la eficacia anticonceptiva, aun en presencia de algún grado de actividad folicular, en especial observable con las formulaciones de bajas dosis.
Estudios clínicos con regímenes extendidos
Las evaluaciones farmacocinéticas de la formulación con NE 1 mg/EE 20 µg/Fe en 24 días no muestran diferencias con las de los esquemas de 21 días con la misma combinación. Luego de la ingestión, los niveles pico de NE y EE se alcanzan con rapidez, dentro de las 2 primeras horas, y declinan con igual velocidad; asimismo, las concentraciones pico de NE aumentan unas 2 veces en el día 24, en comparación con las del día 1, mientras que para EE se incrementan un 25% y se estabilizan a los 13 y 5 días, para NE y EE, respectivamente.
El estudio clínico de mayor magnitud acerca de la formulación de 24 días con NE 1 mg/EE 20 µg/Fe se llevó a cabo durante 6 meses en 32 centros, con un diseño abierto, aleatorizado, con controles activos e incluyó 938 pacientes asignadas al azar para recibir la misma formulación en regímenes de 24 o 21 días, en una proporción de 4:1. El grupo tratado abarcó 705 participantes y el de comparación, 181 sujetos, cuyos datos estuvieron disponibles para el análisis. El autor destaca que este trabajo contó con la ventaja de comparar el mismo producto en 2 regímenes distintos (21 días frente a 24).
Los resultados mostraron un índice de Pearl de 1.82 en general y de 1.78 en el subgrupo de mujeres menores de 35 años, con una tasa acumulativa de embarazos de 0.9% a los 6 meses, lo que no difiere de las cifras habituales para cualquier AO. El trabajo no fue diseñado para establecer diferencias significativas entre las formulaciones evaluadas, en términos de eficacia.
La evaluación de la duración de sangrado por disrupción y de spotting o sangrado intermenstrual mostró cifras similares entre ambos grupos, pero se comprobó un descenso sostenido en la duración del sangrado con el esquema de 24 días que, al final de los 6 meses, resultó significativo (0.95 versus 1.63 días). Las mujeres usuarias previas de otro AO y que cambiaron, presentaron menor número de días con sangrado, frente a las usuarias nuevas, lo que indica el efecto supresor endometrial de la medicación anterior. La duración del sangrado por deprivación disminuyó en forma progresiva, luego de cada ciclo con la formulación de 24 días, con significación estadística a partir del segundo ciclo; asimismo, al final de los 6 ciclos de tratamiento, la reducción combinada de los días de sangrado por deprivación, por disrupción y spotting condujo a que el número total de días con sangrado fuera significativamente inferior en el esquema de 24 días (18.6), en comparación con el de 21 días (23.2).
Debido al mayor número de días con tratamiento activo surgieron inquietudes relacionadas con el aumento en la exposición general a hormonas, pero las diferencias en las dosis acumulativas luego de 6 ciclos no resultaron relevantes, ya que con el esquema de 24 días se totalizaron en 144 mg de NE y 2.88 mg de EE, frente a los 126 mg y 2.52 mg, respectivamente, alcanzados con el régimen de 21 días. Tampoco se comprobaron diferencias en la incidencia de eventos adversos.
En otro trabajo se efectuó la comparación del esquema de 21 días con NE 1 mg/EE 20 µg/Fe frente a una formulación de 23 días que contiene 75 µg de gestodeno con igual dosis de EE (GTD 75/EE 20). Los resultados mostraron mayor supresión de la actividad ovárica, expresada por los dosajes bajos de estradiol y por menor actividad folicular, evaluada por ecografía, con el régimen de 23 días, pero sin diferencias en el número de días con sangrado y spotting. La duración del sangrado por deprivación resultó menor en el grupo con el esquema de 23 días.
Se comparó la combinación de GTD/EE en dosis de 60 µg GTD y 15 µg EE, administrada por 21 días a un grupo y por 24 días a otro. La actividad folicular fue mayor en el primer grupo, con folículos de mayor tamaño y niveles más altos de estradiol, mientras que el grupo tratado por 24 días presentó mayor prevalencia de sangrado por disrupción. Sin embargo, el control del sangrado no pudo ser adecuadamente evaluado, por el número reducido de ciclos de tratamiento analizados. Se efectuó un estudio de mayor tamaño, que comparó el mismo régimen (GTD 60/EE 20) por 24 días, con un esquema de 21 días de 150 µg de desogestrel y 20 µg de EE; los resultados mostraron que la incidencia de sangrado por disrupción fue superior con el régimen de 24 días, pero con menor duración e intensidad del sangrado. Asimismo, los informes luego de 1 año señalaron una incidencia general de sangrado por disrupción de 19.3%, para el producto con 15 µg de EE por 24 días.
Por último, se llevó a cabo un estudio de sólo 3 ciclos de tratamiento, que comparó el uso de un producto con 3 mg drospirenona y 20 µg de EE en régimen de 21 días, con la misma formulación por 24 días. La supresión folicular fue mayor con el esquema de 24 días y sólo se informó ovulación en el tercer ciclo, frente a 4 ovulaciones con el esquema de 21 días, en el que se sustituyeron con placebo 3 comprimidos activos. El uso de esta formulación en esquemas de 23 o 24 días fue investigado en 12 mujeres y se demostró que la supresión de FSH, LH inhibina β y estradiol fue superior en ambos casos, en comparación con los hallazgos efectuados al evaluar el mismo producto en esquemas de 21 días.
Comentario del experto. Visión luego de 5 años
Los objetivos propuestos para el uso de AO de bajas dosis por 24 días fueron alcanzados, dado que disminuyeron tanto la actividad ovárica como el sangrado. Probablemente ambos efectos están relacionados, porque los niveles de estrógenos muestran menos fluctuaciones al disminuir la actividad ovárica, con lo cual se obtiene un endometrio quiescente y con mayor estabilidad. Además, el esquema de 24 días brinda la ventaja clínica de reducir el riesgo de un escape folicular, que podría producirse si inadvertidamente se inicia la toma de un nuevo envase en forma tardía, 1 o 2 días después. Los estudios aleatorizados que evaluaron la extensión del período libre demostraron un incremento superior de la actividad folicular y mayor diámetro máximo de los folículos cuando el AO contiene 20 µg EE, en comparación con los de 35 µg EE; así, se ha informado hasta un 30% de mujeres con folículos mayores de 15 mm. Por medio de dosajes de FSH, LH y estradiol, se demostró que la supresión de la secreción de gonafotrofinas es menor en las mujeres que toman AO con 20 µg EE.
El esquema de 24 días permite extender en 1 o 2 días el “período de gracia”, además de ejercer un mayor grado de supresión ovárica y gonadotrófica, con lo cual se reduce la posibilidad de escapes ovulatorios y el fracaso del método, aun en pacientes con buen cumplimiento. Por el momento, los datos disponibles no permiten establecer si la reducción en el número de días libres de píldoras ejerce algún efecto sobre los síntomas asociados con la disminución de estrógenos, como el aumento de sensibilidad mamaria o las cefaleas.
Como conclusión, los AO actuales con dosis bajas de hormonas esteroides han demostrado ser sumamente seguros cuando se utilizan en mujeres sanas, por lo que las investigaciones actualmente en curso están dirigidas a maximizar la adhesión al tratamiento, con mínimas tasas de embarazo debidas al fracaso del anticonceptivo. El autor considera que los esquemas de 24 días ofrecen interesantes ventajas, dado que reducen el sangrado y quizá mejoren la eficacia a través de un mejor cumplimiento y de la disminución de la actividad ovárica.