El trastorno de estrés postraumático (TEPT) afecta a cientos de millones de personas. Existen varios factores de riesgo ambientales y biológicos que contribuyen al desarrollo y mantenimiento del mismo.
Los malos resultados del tratamiento del TEPT se asocian con diversas comorbilidades, incluyendo trauma infantil, trastornos por consumo de alcohol y sustancias, depresión, ideación suicida y disociación. Por lo tanto, es necesario identificar una terapia beneficiosa para personas con estas comorbilidades, que típicamente confieren resistencia al tratamiento.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), sertralina y paroxetina, son terapias de primera línea aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento del TEPT. Sin embargo, se estima que entre el 40 % y el 60 % de los pacientes no responden a estos compuestos. De manera similar, aunque las psicoterapias centradas en el trauma, como la exposición prolongada y la terapia cognitivo-conductual, se consideran los estándares de oro para el TEPT, muchos participantes no responden o continúan teniendo síntomas significativos, y las tasas de abandono son altas.
La 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA), una anfetamina sustituida, induce la liberación de serotonina al unirse principalmente a los transportadores presinápticos de serotonina. Se ha demostrado que mejora la extinción de la memoria del miedo, modula la reconsolidación de la memoria del miedo (posiblemente a través de un mecanismo dependiente de oxitocina) y refuerza el comportamiento social en modelos animales.
Un ensayo clínico de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico (NCT03537014) tuvo como objetivo principal evaluar la eficacia y seguridad de la terapia asistida con MDMA para el tratamiento de pacientes con TEPT grave, incluyendo aquellos con comorbilidades comunes, como disociación, depresión, antecedentes de trastornos por consumo de alcohol y sustancias, y trauma infantil.
91 pacientes fueron confirmados para la aleatorización (Estados Unidos, n=77; Canadá, n=9; Israel, n=5), y 46 fueron aleatorizados al grupo de MDMA y 44 al de placebo. Los criterios de inclusión incluyeron cumplir con los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, quinta edición (DSM-5) para TEPT actual con una duración de los síntomas de ≥6 meses al momento de la evaluación, y una puntuación total de gravedad del CAPS-5 de ≥35 al inicio del estudio.
Después del lavado de medicamentos psiquiátricos, los participantes (n=90) fueron aleatorizados 1:1 para recibir terapia manualizada con MDMA o con placebo. Los grupos de estudio no mostraron diferencias significativas en cuanto a raza, etnia, sexo, edad, subtipo disociativo, discapacidad o puntuación CAPS-5. La duración media del diagnóstico de TEPT fue de 14,8 años en el grupo de MDMA y 13,2 años en el grupo de placebo.
El período de tratamiento consistió en tres sesiones experimentales de 8 horas, ya sea con terapia asistida con MDMA o con placebo inactivo, espaciadas aproximadamente 4 semanas entre sí. En cada sesión experimental, los participantes recibieron una dosis única dividida de 80-180 mg de MDMA o placebo. En la primera sesión experimental, una dosis inicial de 80 mg fue seguida por una media dosis suplementaria de 40 mg entre 1,5 y 2,5 horas después de la primera dosis. En la segunda y tercera sesiones experimentales, una dosis inicial de 120 mg fue seguida por una media dosis suplementaria de 60 mg.
Los síntomas de TEPT se midieron con la Escala CAPS-5 (el punto final primario), y el deterioro funcional se midió con la Escala de Discapacidad de Sheehan (SDS, el punto final secundario). Las evaluaciones de los síntomas de depresión, utilizando el Inventario de Depresión de Beck II (BDI-II), fueron una medida de resultado exploratoria.
Eficacia:
• Se encontró que la MDMA indujo una atenuación significativa en la puntuación del CAPS-5 en comparación con el placebo (p<0,0001). El cambio medio en las puntuaciones del CAPS-5 en los participantes que completaron el tratamiento fue de -24,4 en el grupo de MDMA y de -13,9 en el grupo placebo.
• La MDMA también disminuyó significativamente la puntuación total del SDS (p=0,0116).
• La MDMA fue igualmente efectiva en participantes con comorbilidades, que a menudo se asocian con resistencia al tratamiento. Esto incluyó a participantes con el subtipo disociativo de TEPT, antecedentes de trastorno por consumo de alcohol, antecedentes de trastorno por consumo de sustancias y trauma infantil grave.
• La terapia con MDMA fue efectiva en un análisis de punto final exploratorio para la reducción de los síntomas de depresión (utilizando el BDI-II) desde el inicio hasta la finalización del estudio (p=0,0026, tamaño del efecto=0,67).
• En el punto final primario del estudio (18 semanas después del inicio), el 67 % (28 de 42) de los participantes en el grupo de MDMA ya no cumplían con los criterios diagnósticos para TEPT, en comparación con el 32 % (12 de 37) en el grupo de placebo después de tres sesiones.
Seguridad:
• La MDMA no indujo eventos adversos de potencial de abuso, suicidalidad o prolongación del QT.
• Los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAEs) que fueron más prevalentes en el grupo de MDMA fueron típicamente transitorios, de leves a moderados en severidad, e incluyeron tensión muscular, disminución del apetito, náuseas, hiperhidrosis y sensación de frío.
• No se observó un aumento en los eventos adversos relacionados con el suicidio en el grupo de MDMA.
Los datos demuestran que tres dosis de MDMA administradas junto con terapia a lo largo de 18 semanas resultan en una atenuación significativa de los síntomas de TEPT y del deterioro funcional, y la MDMA también mitigó significativamente los síntomas depresivos.
También se ilustra el beneficio potencial de la terapia asistida con MDMA para el TEPT sobre las farmacoterapias de primera línea aprobadas por la FDA, sertralina y paroxetina. El tamaño del efecto demostrado en este estudio fue mayor que el de cualquier otra farmacoterapia para el TEPT previamente identificada.
La MDMA podría ejercer sus efectos terapéuticos a través de un mecanismo de función serotoninérgica amigdalar que regula los comportamientos basados en el miedo y contribuye al mantenimiento del TEPT. Se especula que las propiedades farmacológicas de la MDMA, cuando se combinan con la terapia, pueden producir una "ventana de tolerancia" en la que los participantes pueden revisitar y procesar contenido traumático sin sentirse abrumados por la hiperactivación y los síntomas disociativos. La MDMA-asistida podría facilitar el recuerdo de memorias negativas o amenazantes con mayor autocompasión y menos vergüenza y enojo relacionados con el TEPT.
No se reportaron problemas de seguridad importantes en el grupo de MDMA de este estudio. Aunque el potencial de abuso, el riesgo cardiovascular y de suicidio se registraron como AESIs, la MDMA no mostró inducir o potenciar ninguna de estas condiciones. Estos datos sugieren que la MDMA tiene un perfil de seguridad equivalente, si no mejor, en comparación con los ISRS de primera línea para el tratamiento del TEPT.
El ensayo presenta varias limitaciones: la población es relativamente homogénea y carece de diversidad racial y étnica; los datos de seguridad fueron recopilados por terapeutas del sitio; el cegamiento de los participantes fue un desafío y posiblemente llevó a efectos de expectativa.
La terapia asistida con MDMA induce un inicio rápido de la eficacia del tratamiento, incluso en aquellos con TEPT grave y en aquellos con comorbilidades asociadas. No solo es eficaz en personas con TEPT grave, sino que también puede proporcionar una seguridad mejorada para los pacientes.
En comparación con las terapias farmacológicas y conductuales de primera línea actuales, la terapia asistida con MDMA tiene el potencial de transformar el tratamiento para el TEPT y debería ser evaluada para su uso clínico.
Mitchell JM, Bogenschutz M, Lilienstein A, Harrison C, Kleiman S, Parker-Guilbert K, Ot'alora G M, Garas W, Paleos C, Gorman I, Nicholas C, Mithoefer M, Carlin S, Poulter B, Mithoefer A, Quevedo S, Wells G, Klaire SS, van der Kolk B, Tzarfaty K, Amiaz R, Worthy R, Shannon S, Woolley JD, Marta C, Gelfand Y, Hapke E, Amar S, Wallach Y, Brown R, Hamilton S, Wang JB, Coker A, Matthews R, de Boer A, Yazar-Klosinski B, Emerson A, Doblin R. MDMA-assisted therapy for severe PTSD: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Nat Med. 2021 Jun;27(6):1025-1033. doi: 10.1038/s41591-021-01336-3. Epub 2021 May 10. PMID: 33972795; PMCID: PMC8205851.
Rick Doblin, Ph.D., es el fundador y presidente de la Asociación Multidisciplinaria para Estudios Psicotrópicos (MAPS, por sus siglas en inglés). Obtuvo su doctorado en Políticas Públicas en la Escuela de Gobierno Kennedy de Harvard, donde escribió su disertación sobre la regulación de los usos médicos de los psicodélicos y la marihuana, y su tesis de maestría sobre una encuesta a oncólogos sobre la marihuana fumada frente a la píldora de THC oral en el control de náuseas para pacientes con cáncer.
Coautor de este estudio publicado aquí, estará presente como speaker en la Conferencia Internacional de Salud Mental, Longevidad y Bienestar, a realizarse del 8 al 10 de octubre en Buenos Aires.