Antecedentes y objetivos:
Imatinib, un inhibidor de la tirosin quinasa del KIT BCR-ABL, y receptor del factor del crecimiento derivado de las plaquetas, se utiliza en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) y en los tumores estromales gastrointestinales (GIST). La resistencia primaria y adquirida a la droga puede ocurrir en ambas enfermedades. Se han divulgado los mecanismos moleculares en la LMC y en los GIST para la resistencia primaria, mientras que los estudios amplios de los mecanismos responsables de resistencia secundaria se han divulgado casi exclusivamente para LMC.
Métodos:
En un paciente con GIST avanzado bajo terapia con Imatinib, una masa peritoneal que progresaba aislada fue resecada, junto con 2 lesiones que aún respondían. El DNA complementario y el DNA genómico fueron analizados secuencialmente para las mutaciones del gen del Kit c. La expresión del receptor del kit y el estado del fosforilación fueron determinados por inmunoprecipitación y Wester blot. Los experimentos de transfección transitorios fueron realizados con construcciones del KIT mutagenizadas y se evaluó su nivel de activación.
Resultados:
Además de una mutación en el exon 11, compartida entre todas las lesiones analizadas, una mutación en un punto nuevo en el exon 14 del c-Kit dando por resultado la substitución T6701 que fue encontrada solamente en la lesión progresiva, que abrigó un receptor fosforilado, en forma opuesta al hallazgo de un receptor inactivo en lesiones que respondían. Los análisis funcionales mostraron que el KIT/T6701 es insensible al imatinib y que la mutación T6701, introducida en un receptor que respondía al imatinib, invierte su sensibilidad a la droga.
Conclusiones
Esta nueva mutación fue restringida a la lesión que progresa; la substitución resultante amino ácida, T6701, que afecta el área ATP/imatinib del KIT, la hace insensible a la droga. Interesantemente, esta substitución es homologa a la mutación T3151 divulgada ya en la LMC, donde está es responsable de la resistencia adquirida al imatinib.