Embarazo asociado a neoplasias hematológicas

La aparición de neoplasias hematológicas durante el embarazo es un evento poco frecuente pero clínicamente significativo, con incidencias que oscilan entre 4,0 y 15,8 casos/100.000 embarazos. Esta intersección única entre cáncer y embarazo presenta desafíos diagnósticos y terapéuticos importantes.

En primer lugar, las dificultades en el diagnóstico son comunes. Los síntomas típicos de las neoplasias hematológicas pueden Los síntomas de la enfermedad pueden confundirse fácilmente con los síntomas normales del embarazo, lo que puede provocar retrasos que sean perjudiciales tanto para la madre como para el niño. La aprensión asociada con el uso de imágenes y otras herramientas de diagnóstico durante el embarazo complica aún más el cuadro clínico.

En segundo lugar, desde una perspectiva terapéutica, el tratamiento de las neoplasias hematológicas durante el embarazo requiere navegar en un panorama lleno de dilemas éticos e intereses en pugna. Los riesgos importantes están asociados tanto a la insuficiencia como al exceso del tratamiento, lo que hace que el proceso de toma de decisiones sea muy complejo. Por otra parte, la integración de los diversos equipos de atención médica, a menudo no acostumbrados a trabajar en conjunto, es crucial para garantizar resultados óptimos. Este enfoque multidisciplinario presenta desafíos prácticos y resalta la necesidad de modelos de atención bien definidos que tengan en cuenta estas complejidades.

Los datos y las evidencias aún son insuficientes para orientar las opciones terapéuticas. La mayoría de los datos sobre neoplasias hematológicas asociadas al embarazo son retrospectivos, a menudo derivados de casos clínicos y opiniones de expertos, predominantemente de países de altos ingresos.

Iniciativas como el registro de la International Network on Cancer Infertility and Pregnancy (Red Internacional sobre Cáncer, Infertilidad y Embarazo) y el creciente interés de varios grupos en este tema han llevado a la publicación de cohortes retrospectivas más grandes. Estos estudios brindan información sobre la presentación clínica, las opciones de tratamiento y las complicaciones maternas de varios subtipos de neoplasias hematológicas asociadas al embarazo. Por ejemplo, Maggen y col. analizaron los resultados obstétricos y maternos de 134 mujeres diagnosticadas con linfoma de Hodgkin durante el embarazo.

Sus hallazgos indicaron tasas de supervivencia materna similares entre mujeres con linfoma de Hodgkin embarazadas y no embarazadas, así como una mayor incidencia de contracciones prematuras o ruptura prematura de membranas en mujeres embarazadas que se someten a tratamiento para el linfoma de Hodgkin. Sin embargo, la naturaleza retrospectiva de estas cohortes, que se basan en casos informados voluntariamente, introduce posibles sesgos de recuerdo y selección, lo que limita su representatividad de la población más amplia. Por lo tanto, se necesita un enfoque complementario para proporcionar un análisis exhaustivo y profundo de las neoplasias hematológicas asociadas al embarazo.

Aumentar el conocimiento de estas raras presentaciones es esencial para guiar nuevas investigaciones, identificar las necesidades de recursos de los sistemas de atención médica, mejorar el manejo y el pronóstico de los pacientes y brindar a las mujeres la información más compleja posible, empoderándolas para tomar decisiones informadas sobre su propia salud. Para abordar estos desafíos, los autores diseñaron un estudio de cohorte observacional a nivel nacional centrado en las neoplasias hematológicas malignas asociadas al embarazo.

Su objetivo fue mejorar la comprensión de estas afecciones e identificar posibles mejoras en el manejo de estos casos complejos, con un enfoque específico en la incidencia, la supervivencia materna, la morbilidad y la mortalidad.

Diseño del estudio y población

Se hizo un estudio de cohorte observacional a nivel nacional utilizando el Sistema Nacional de Datos Sanitarios (SNDS) de Francia, una base de datos administrativa de atención sanitaria que cubre hasta el 99% de la población francesa.

Se incluyeron todos los embarazos ocurridos en Francia que finalizaron entre el 1 de enero de 2012 y el 31 de diciembre de 2022. Se excluyeron los embarazos con interrupciones o abortos espontáneos tratados ambulatoriamente, y las mujeres con antecedentes de neoplasias hematológicas antes del embarazo. Se utilizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox para evaluar la supervivencia general, definida como la fecha del diagnóstico de neoplasia hematológica maligna hasta la muerte o el final del seguimiento del estudio, en el grupo de neoplasia hematológica maligna durante el embarazo, y se compararon con el grupo de neoplasia hematológica maligna en el año posterior al embarazo.

Se comparó la morbilidad materna grave en el grupo de neoplasias hematológicas durante el embarazo vs. el grupo de referencia (embarazos sin antecedentes de neoplasias hematológicas o diagnóstico de neoplasias hematológicas asociadas al embarazo). Los nacimientos se clasificaron como muy prematuros (<32 semanas de embarazo), prematuros (32-36 semanas) y a término (≥37 semanas) y se compararon con el grupo de neoplasias hematológicas durante el embarazo vs. el grupo de referencia.

Se utilizó la Ponderación de Probabilidad Inversa (IPW, por sus siglas en inglés) para el ajuste de los factores de confusión, utilizando la edad materna (categorizada), las comorbilidades, el nivel socioeconómico y el año del parto (como categoría).

De 9 996.523 embarazos en 5.995.235 mujeres se identificaron 1366 neoplasias hematológicas asociadas al embarazo: 413 durante el embarazo (4,13/100.000 embarazos) y 953 (9,53/100.000 embarazos) dentro de los 12 meses posteriores al final del embarazo (después del embarazo).

No se observaron diferencias significativas en la supervivencia general entre los grupos con neoplasias hematológicas durante y después del embarazo en todos los tipos de neoplasias hematológicas (cociente de riesgos instantáneos ajustado por IPW (0,91), específicamente para el linfoma de Hodgkin (0,56), el linfoma no Hodgkin de células B agresivo (0,52) y la leucemia aguda sola (0,84).

La morbilidad materna grave fue más frecuente en el grupo de neoplasias hematológicas durante el embarazo que en el grupo de referencia (86 [26,2%] de 328 embarazos completados vs. 120.335 [1,5%] de 7.945.909 embarazos completados; razón de probabilidades ajustada por IPW 22,71). Se observó un aumento de los nacimientos muy prematuros (32 [9,8%] vs. 92.712 [1,2%]; razón de probabilidades ajustada por IPW 11,90) y nacimientos prematuros (116 [35,4%] vs. 430.472 [5,4%]; 11,76 [9,34–14,81]) en el grupo de neoplasias hematológicas durante el embarazo en comparación con el grupo de referencia.

En la cohorte poblacional estudiada se observó una incidencia de neoplasias hematológicas asociadas al embarazo de 13,66/100.000 embarazos. El linfoma de Hodgkin fue la neoplasia hematológica más común durante el embarazo, seguida de la leucemia aguda y el linfoma no Hodgkin de células B agresivo.

No se hallaron diferencias significativas en la supervivencia general entre las mujeres diagnosticadas durante el embarazo y las diagnosticadas después del embarazo.

Se destaca que hubo tasas elevadas  de interrupción del embarazo, especialmente entre las mujeres que fueron diagnosticadas al principio de la gestación. La morbilidad materna grave fue más frecuente en los embarazos con neoplasia hematológica diagnosticada que en aquellos sin este diagnóstico.

Las complicaciones obstétricas, como la hemorragia posparto, la corioamnionitis y el parto prematuro, fueron más frecuentes en el grupo con neoplasias hematológicas durante el embarazo que en el grupo de referencia, aunque no se observó un aumento del riesgo de muerte fetal. Los embarazos complicados por neoplasias hematológicas agresivas, como la leucemia aguda y el linfoma no Hodgkin de células B agresivo, se asociaron especialmente con un aumento de la morbilidad materna y complicaciones obstétricas.

Las limitaciones principales del estudio derivan de la naturaleza inherente del SNDS, una base de datos administrativa de salud diseñada principalmente para fines de reembolso.

En primer lugar, la detección del embarazo dependía de los registros hospitalarios posteriores al parto, aborto espontáneo o interrupción del embarazo. En consecuencia, las mujeres que abortaron o interrumpieron el embarazo sin la intervención del hospital no fueron detectadas, lo que hizo que la población estudiada no fuera totalmente representativa de todas las mujeres embarazadas.

En segundo lugar, los diagnósticos de neoplasias hematológicas se hicieron a través de los registros de hospitalización o la lista de enfermedades crónicas mediante los códigos CIE-10, lo que aumentó la posibilidad de una clasificación errónea o de una notificación insuficiente, en particular en el caso de las mujeres que no requerían hospitalización. Aunque la codificación de diagnósticos del SNDS puede variar en fiabilidad, se considera poco probable una clasificación errónea de neoplasias hematológicas agresivas. Sin embargo, la limitación en la identificación de diagnósticos ambulatorios probablemente conduzca a una subestimación de la verdadera incidencia de las neoplasias hematológicas, especialmente en las mujeres con una progresión indolente que no requiere la hospitalización.

Por otra parte, el acceso de los autores a los datos clínicos, biológicos y de imágenes detallados fue restringido, lo que limitó su capacidad de evaluar los factores pronósticos para cada tipo de neoplasia hematológica. Aunque se pudo identificar la administración de quimioterapia, los detalles sobre los tipos y dosis de medicamentos permanecieron inaccesibles.

Otra limitación es la ausencia de datos sobre etnicidad y raza en Francia (ya que en ese país no se permite recopilarlos), lo que restringió la capacidad para destacar ciertas disparidades y desigualdades en materia de salud. Además, los resultados principales se presentan para todas las neoplasias hematológicas en conjunto, a pesar de las variaciones considerables entre cada tipo de neoplasia hematológica en las complicaciones, intensidad del tratamiento y pronóstico a largo plazo.

Los autores expresan que, a pesar de usar la IPW para abordar las covariables de confusión, una limitación del método utilizado es que los efectos estimados del tratamiento se basan en una población ponderada hipotética, que podría no representar completamente a la población real. Por otra parte, supone que todos los factores de confusión relevantes están medidos e incluidos lo que, si hay factores de confusión no medidos, conduce potencialmente a estimaciones sesgadas. Por último, dicen, el contexto del estudio dentro de un sistema de atención médica universal podría limitar la aplicabilidad directa de sus hallazgos a otros sistemas de atención médica.

Los puntos fuertes de este estudio residen en su diseño de cohorte poblacional, el gran tamaño de la muestra y el seguimiento integral de las muertes dentro de un sistema de atención médica universal financiado con impuestos. A diferencia de la mayoría de los estudios poblacionales que combinan neoplasias hematológicas con tumores sólidos, esta investigación se concentra de manera única en los efectos distintos de varios subtipos de neoplasias hematológicas, brindando información detallada.

Los estudios poblacionales previos sobre subtipos de neoplasias hematológicas suelen tener limitaciones como tamaños de muestra pequeños o análisis centrados solo en las estancias hospitalarias después del parto, pasando por alto una evaluación exhaustiva de los resultados del embarazo, la morbilidad materna y la supervivencia a largo plazo. Las tendencias de las incidencias de varios subtipos de neoplasias hematológicas mostraron una variabilidad notable durante el embarazo.

La incidencia de leucemia aguda se mantuvo consistente durante todo el embarazo y en el período posparto. Por el contrario, el linfoma de Hodgkin se diagnosticó con menor frecuencia durante el primer y segundo trimestres. La incidencia del linfoma no Hodgkin, en particular el linfoma no Hodgkin de células B agresivo, fue menor durante el embarazo que durante el período posterior al embarazo. “Interpretar estos resultados es complejo”, dice los autores.

Una explicación posible es el retraso en el diagnóstico que puede ocurrir durante el embarazo. Los síntomas inespecíficos del linfoma podrían confundirse con los síntomas comunes relacionados con el embarazo. Por otra parte, algunos prestadores de atención médica podrían limitar las pruebas diagnósticas debido a dudas sobre la seguridad fetal, lo que causa retrasos en el diagnóstico de neoplasias hematológicas. Sin embargo, un aspecto preocupante de las curvas de incidencia halladas en este estudio es la ausencia de un pico de incidencia distinto en el período posparto inmediato, y la incidencia del linfoma parece estable durante todo el año posterior al final del embarazo. Esto sugiere que el retraso en el diagnóstico debido solo al embarazo probablemente no explique las diferencias observadas, y se necesita más investigación para comprender las causas.

Las muertes asociadas con el embarazo fueron notablemente más elevadas en mujeres con neoplasias hematológicas que en la población general. Estas muertes ocurrieron en mujeres con leucemia aguda o linfoma no Hodgkin agresivo, mientras que ninguna ocurrió en mujeres con linfoma Hodgkin. Este hallazgo es consistente con la gravedad variable esperada según el tipo de neoplasia hematológica. Este estudio no halló diferencias en la supervivencia general entre las mujeres diagnosticadas con neoplasias hematológicas durante el embarazo y aquellas diagnosticadas después del embarazo, lo que indica que el embarazo en el momento del diagnóstico de neoplasia hematológica no afecta negativamente la supervivencia general.

Para los autores, es curioso que las tasas de supervivencia general observadas en esta cohorte son iguales o incluso superan las esperadas para grupos demográficos de edad similar, especialmente en mujeres con leucemia aguda que mostraron una probabilidad de supervivencia del 74,7% en una mediana de seguimiento de 6 años. Sin embargo, acotan, “es importante abordar estos hallazgos con cautela debido a la ausencia de información detallada sobre factores cruciales como indicadores pronósticos, modalidades terapéuticas específicas, tasas de respuesta y frecuencias de recaída.

La morbilidad materna y las complicaciones obstétricas fueron notablemente más prevalentes entre las mujeres con neoplasias hematológicas durante el embarazo que en la población de referencia. Esta mayor morbilidad parece estar más estrechamente vinculada a las características de la neoplasia maligna hematológica en sí que a factores relacionados con el embarazo, especialmente en casos que involucran a la leucemia aguda y el linfoma no Hodgkin agresivo de células B. Se observó una incidencia significativa de parto prematuro en las mujeres con neoplasia maligna hematológica durante el embarazo, con prematuridad inducida en la mitad de estos casos, lo que probablemente facilita el inicio o la continuación de los tratamientos de quimioterapia. Las causas de los partos prematuros espontáneos en los casos restantes siguen siendo inciertas.

Sería valioso identificar si la enfermedad, su tratamiento o las complicaciones relacionadas contribuyen a estos resultados. Por otra parte, las observaciones indican que la morbilidad materna continúa siendo significativamente mayor en las mujeres diagnosticadas con neoplasia maligna hematológica en el período posterior al embarazo. Este hallazgo sugiere que en algunos casos, la neoplasia maligna hematológica podría haber estado presente y activa durante meses antes de su detección.

El momento del diagnóstico de una neoplasia hematológica durante el embarazo, específicamente el trimestre gestacional, juega un papel crucial en la determinación de los resultados del embarazo. Aproximadamente dos tercios de las mujeres diagnosticadas con neoplasia hematológica en el primer trimestre, y el 10% en el segundo trimestre se sometieron a interrupciones del embarazo, tasas que superan las observadas para tumores sólidos y algunos estudios de cohorte retrospectivos.

La administración de quimioterapia durante el primer trimestre, un período clave para la organogénesis, se asocia con un riesgo significativo de anomalías congénitas, especialmente antes de completar las 12 semanas. Más allá de este período crítico, los riesgos se desplazan hacia el retraso del crecimiento intrauterino y posibles alteraciones en el desarrollo ocular y genital, así como posibles problemas de desarrollo neurológico, aunque estudios recientes ofrecen algunas perspectivas atenuantes con respecto a estas preocupaciones. La elevada tasa de interrupciones en el primer y segundo trimestre probablemente reflejan preocupaciones sobre los riesgos teratogénicos y de desarrollo neurológico, combinados con la naturaleza agresiva de la neoplasia hematológica, que a menudo impide retrasar el tratamiento para permitir que el embarazo progrese más allá del primer trimestre o de alcanzar el término.

La comparación de los resultados entre las mujeres diagnosticadas con neoplasia hematológica maligna durante el embarazo que se sometieron a quimioterapia durante el embarazo, y aquellas que la recibieron después del embarazo merece una interpretación cautelosa. Se observó una disminución en la supervivencia general y mayor riesgo de complicaciones maternas y obstétricas en las mujeres tratadas con quimioterapia durante el embarazo. Sin embargo, según los autores, el diseño del estudio no permite una conclusión definitiva de que la quimioterapia deba ser evitada durante el embarazo. Se destaca que los grupos difieren significativamente, especialmente en términos de edad gestacional en el momento del diagnóstico y la posibilidad de presentaciones más agresivas de la enfermedad entre las tratadas durante el embarazo, pero estos hallazgos subrayan la importancia de una atención meticulosa y multidisciplinaria para estas mujeres en centros altamente especializados.

En conclusión, este estudio destaca el manejo complejo de la neoplasia hematológica maligna en el embarazo, que requiere un enfoque multidisciplinario para equilibrar materna y fetal. Los hallazgos contribuyen sustancialmente a la comprensión de la neoplasia hematológica asociada al embarazo, y sirven como un recurso valioso para los prestadores médicos. Esta información ayuda a planificar el tratamiento y respalda la educación de las mujeres y la familia. Sin embargo, aún quedan desafíos y es necesario abordar muchas incertidumbres para mejorar la atención de las mujeres con neoplasias hematológicas asociadas al embarazo. Por ejemplo, aunque los datos sobre las quimioterapias citotóxicas convencionales durante el embarazo son tranquilizadores, se necesitaron décadas de acumulación de casos para que algunos prestadores de atención médica cambien la mentalidad y las creencias que anteriormente contraindicaban dichos tratamientos.

Los estudios han demostrado cada vez más que la quimioterapia durante el embarazo es viable y que la prematuridad, y no la exposición a la quimioterapia, es el factor principal que afecta el resultado del niño. No obstante, los avances terapéuticos recientes, como la terapia con células T CAR y las terapias dirigidas siguen en gran medida sin ser evaluadas en las mujeres embarazadas o lactantes debido a que son excluidas de los ensayos clínicos. Los efectos a corto y largo plazo en los niños nacidos de madres con neoplasias hematológicas malignas durante el embarazo y expuestos a estos tratamientos son preocupaciones críticas. Estos factores podrían aumentar los conflictos éticos y morales para las mujeres y los prestadores de atención médica, y podrían comprometer los resultados si se niega sistemáticamente el acceso a terapias innovadoras sin una consideración exhaustiva. Por lo tanto, es esencial continuar los esfuerzos internacionales para recabar datos, estimular la investigación, mejorar la accesibilidad a los datos y estructurar vías nacionales de atención para estas mujeres. Esto garantizaría el acceso a centros multidisciplinarios con experiencia en estas situaciones raras y específicas.