La bronquiolitis es la principal causa de hospitalización de lactantes y niños pequeños en los Estados Unidos. El virus sincicial respiratorio (VSR) es el causante más frecuente de bronquiolitis en este grupo etario y representa el 50% al 80% de los casos. Entre 1980 y 2003, y por razones que no se conocen con exactitud, se produjo un aumento de las tasas de hospitalización y de consultas externas atribuido a bronquiolitis.
La mayoría de los estudios sobre bronquiolitis se han centrado en el peso de la enfermedad por VSR y en sus factores de riesgo asociados. Sin embargo, las tendencias en las tasas de hospitalización, la epidemiología, o la severidad de la enfermedad causada por virus distintos al VSR durante los primeros 2 años de vida aún no se han definido completamente. Los autores de estudios previos documentaron la carga de enfermedades virales de vías respiratorias en niños menores de 5 años. En esos estudios, las tendencias en las tasas de hospitalización no fueron tratadas. Además, los niños con condiciones médicas de base de alto riesgo fueron excluidos, lo que pudo haber diluido la carga de enfermedad en una de las poblaciones más vulnerables para estas infecciones.
El objetivo de este estudio fue proporcionar una estimación más actual del número y tasa de hospitalizaciones asociadas a bronquiolitis en el centro de los autores luego de la implementación de una profilaxis anti-VSR, y definir las diferencias en las características epidemiológicas, microbiológicas, clínicas, y radiológicas entre niños menores de 2 años con bronquiolitis por VSR con aquellos con bronquiolitis causadas por otros virus respiratorios. Además, se examinó cómo diferentes factores de riesgo influenciaron en la severidad de la enfermedad en niños con bronquiolitis por VSR y por otros virus.
Métodos
Población de pacientes
Se identificaron a los niños menores de 2 años que fueron hospitalizados en el Centro Médico Infantil de Dallas, Texas, EEUU, entre el 1 de enero de 2002 y el 31 de diciembre de 2007, a través de los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE) 9º Revisión, con un diagnóstico primario de bronquiolitis por VRS (466.11) y de bronquiolitis atribuída a otros organismos infecciosos (466.19). El proyecto fue aprobado por la junta de revisión institucional de la Universidad del Centro Médico Southwestern de Texas, Estados Unidos.
Recolección de datos
Los registros médicos fueron revisados para los siguientes puntos: (1) pruebas de diagnóstico viral realizadas en muestras respiratorias, incluyendo test rápido para VSR (enzimoinmunoensayo), test de inmunofluorescencia directa (IFD), y cultivo viral; (2) características demográficas y epidemiológicas como edad, sexo, raza/grupo étnico, edad gestacional, peso al momento de la hospitalización, año y mes de hospitalización, y presencia de condiciones médicas subyacentes incluyendo prematurez, enfermedades cardíacas congénitas (ECC), enfermedad pulmonar crónica (EPC), trisomía 21, inmunodeficiencias congénitas o adquiridas, fibrosis quística, trastornos neuromusculares, presencia de otras anomalías congénitas, y morbilidad preexistente de vías respiratorias, (3) resultados de la atención o de los parámetros de severidad de la enfermedad, incluyendo duración de la internación, la necesidad y la duración de oxígeno suplementario, la admisión y duración de la internación en unidades de cuidado intensivo pediátrico (UCIP), necesidad y duración de ventilación mecánica, y mortalidad, (4) otras pruebas diagnósticas microbiológicas realizadas incluyendo cultivos bacterianos de sangre, orina y líquido cefalorraquídeo. Se definió infección bacteriana severa como bacteriemia, meningitis bacteriana, o infección del tracto urinario en niños menores de 3 meses y como bacteriemia o meningitis bacteriana en niños mayores de 3 meses, y (5) hallazgos en la radiografía de tórax, que se agruparon en siete categorías diferentes: (A) sin hallazgos patológicos; (b) engrosamiento de la pared bronquial, (c) patrón intersticial y/o atelectasia; (d) opacidad focal; (e) derrame pleural; (f) opacidad focal con derrame pleural y;(G) otros hallazgos.
Análisis estadístico
1. Análisis descriptivo
Se realizaron análisis descriptivos mediante el uso de distribuciones de frecuencias o tasas. Las medias (desvíos estándar- DE) o medianas (percentilos 25-75) fueron utilizados para resumir los datos demográficos y las características basales de los pacientes. Se utilizó test x2 para tendencias para determinar cambios significativos en las tasas de hospitalización en el tiempo.
2. Análisis bivariado
Las asociaciones entre variables categóricas y continuas fueron analizadas utilizando test x2 con corrección de Yates o test exacto de Fisher y t test de Student o de Wilcoxon, según lo apropiado.
3. Análisis multivariable
Se realizaron análisis multivariables para determinar cuáles fueron los factores que de forma independiente predijeron el riesgo de enfermedad grave. Se seleccionaron los siguientes resultados primarios: oxígeno suplementario, necesidad de UCIP y de intubación, y duración de la hospitalización. Los modelos estadísticos fueron construidos utilizando regresión logística multivariable binaria para variables de resultado (oxígeno suplementario, UCIP, y necesidad de intubación) y modelos de regresión lineal para la variable de resultado contínua duración de la hospitalización. Se consideraron tres predictores independientes para los modelos: (a) grupo (VSR o no-VSR), (b) edad al momento de la hospitalización (en meses), sexo, raza, y peso (kg), y (c) presencia de condiciones médicas subyacentes (prematurez, ECC, EPC, trisomía 21, anomalías congénitas, trastornos neuromusculares, y morbilidad del tracto respiratorio preexistente). El análisis de regresión logística multivariable se realizó mediante la construcción de una secuencia completa paso a paso, y el modelo final fue seleccionado en base al criterio Akaike. Debido a la distribución extremadamente desigual de la duración de la internación, la regresión lineal multivariable se realizó después de una transformación logarítmica y se limitó a casos con valores dentro de tres desviaciones estándar (DE) de la media del tiempo de estadía transformado a logaritmo (sólo 25 casos de 4285 fueron excluidos). El modelo de regresión final se seleccionó mediante un método de eliminación retrospectivo. La asociación de predictores de oxígeno suplementario, UCIP, y necesidad de intubación fue presentada mediante cociente de posibilidades (odds ratios) e IC 95%. Las asociaciones de factores de riesgo con la duración de la internación se mostraron como odds ratios e IC 95%, que representan el antilogaritmo del parámetro de regresión estimado y los límites de confianza. Las variables predictoras con un valor de p < 0.05 y odds ratios e IC 95% que no incluyeron 1 se consideraron significativos.
Resultados
1. Hospitalizaciones por bronquiolitis, etiología viral y estacionalidad
Del 1 de enero de 2002 al 31 de diciembre de 2007, 5.233 hospitalizaciones fueron atribuidas a bronquiolitis. De esas hospitalizaciones, 4800 (92%) ocurrieron en niños menores de 2 años y 4589 (95%) tenían una prueba de diagnóstico viral realizada, que incluyó test rápido de antígenos en 1650 (35%), IFD en 3559 (77%), y cultivo viral en 1766 (38%) sujetos. En base a la política del hospital, las muestras con resultados negativos en el test rápido fueron evaluadas automáticamente utilizando IFD, y las muestras con resultados negativos con el test rápido y/o IFD se sometieron a cultivo viral. Esta política se aplicó en el 97% de los sujetos en estudio.
Un total de 255 niños tuvieron más de una hospitalización, lo que representó 304 hospitalizaciones (6%).
Solamente la primera hospitalización fue considerada en el análisis posterior, para un total de 4285 pacientes menores de 2 años con pruebas virales realizadas y una sola internación. En total, se identificó enfermedad por un virus respiratorio en el 73% de los casos. El virus más comúnmente identificado fue el VSR (66% [n=2840]), seguido del parainfluenza (3%), rinovirus (3%), adenovirus (1%), y virus influenza A y B en menos del 1% de los casos. En 1170 (27%) de los casos, no se identificaron agentes etiológicos con las pruebas virales realizadas. Se identificó más de un virus en 24 (0.5%) pacientes. La asociación más frecuente fue VSR y rinovirus. Los autores se refirieron al grupo de pacientes con bronquiolitis causadas por otros virus distintos al VSR, y a aquellos con resultados negativos en las pruebas virales como grupo con bronquiolitis no-VSR.
El número total y el porcentaje de hospitalizaciones anuales por bronquiolitis aumentó significativamente de 536 (3.3%) en 2002 a 1241 (5.5%) en 2007. Mientras que las hospitalizaciones atribuidas a bronquiolitis por VRS aumentó de 59% (292 casos) en 2002 a 67% (718 casos) en 2007 (p< 0.01), el porcentaje de hospitalizaciones por bronquiolitis en el grupo no-VSR disminuyó del 41% en 2002 (201 casos) al 33% en 2007 (359 casos) (p= 0.003).
Las internaciones por VSR se iniciaron a finales de octubre o noviembre, alcanzaron su punto máximo en diciembre y enero, y finalizaron en marzo o abril, con excepción del 2003 (en el que hubo una temporada tardía de VSR), en el que alcanzó su punto máximo en enero y febrero. Un pequeño número de casos de VSR se diagnosticó fuera de temporada durante todo el estudio. Los casos de bronquiolitis no-VSR fueron diagnosticados durante todo el año y alcanzaron su máximo desde noviembre hasta abril, pero en comparación con las hospitalizaciones por VSR fueron proporcionalmente más frecuentes de mayo a octubre. En general, la variabilidad en el número de hospitalizaciones mensuales fue mayor en el grupo de VSR (aproximadamente 5% entre años) que en el grupo de bronquiolitis no-VSR (< 3%).
2. Características demográficas y factores de riesgo
En primer lugar, los autores compararon las características demográficas de base y los factores de riesgo entre los pacientes con bronquiolitis por VSR y no-VSR. La edad gestacional media (+/- DE) en niños hospitalizados por VSR fue significativamente mayor que en los niños con infecciones no-VSR (38.3 +/- 3 vs. 37.4 +/- 4.3 semanas). Sin embargo, los pacientes con bronquiolitis por VSR eran más jóvenes que los pacientes con bronquiolitis no-VSR (6.3 vs 8 meses, respectivamente, p < 0.001). El 83% de los niños con bronquiolitis por VSR tenían 12 meses de edad o menos en comparación con el 74% de los niños del grupo no-VSR (p < 0.001). El sexo predominante fue el masculino, y, la población étnica la hispana en ambos grupos, lo que probablemente refleja la ubicación geográfica del estudio.
En segundo lugar, se analizó la presencia de diferentes factores de riesgo que han sido asociados con enfermedad severa por VSR. La mayoría de los niños con bronquiolitis por VSR estaban previamente sanos, sin factores de riesgo identificados. De hecho, la proporción de niños hospitalizados con bronquiolitis por VSR con factores de riesgo previamente conocidos fue significativamente menor que en los niños con bronquiolitis no-VSR (27vs 37.5%, p < 0.001). Los niños hospitalizados con bronquiolitis no-VSR tuvieron una prevalencia significativamente mayor de ECC, EPC, trisomía 21, y prematurez. Además, la proporción de lactantes de 32 semanas o menos hospitalizados con bronquiolitis por VSR fue significativamente menor que en el grupo no-VSR (5.4 vs 11.5%; p <0.001), lo que posiblemente refleja el efecto de la profilaxis anti-VSR. Por otro lado, la proporción de niños nacidos con 32 a 35 semanas de edad gestacional fue similar entre los grupos (7%), pero la edad al momento de la hospitalización fue significativamente menor para los niños con bronquiolitis por VSR en comparación con el grupo no-VSR (4 vs. 8 meses; p ≤ 0.001). Otros factores de riesgo tales como fibrosis quística e inmunodeficiencias congénitas o adquiridas fueron identificados en baja proporción y fueron comparables entre grupos.
3. Evaluaciones microbiológicas y radiológicas
Entre los 4.285 pacientes, proporciones iguales de pacientes con bronquiolitis por VSR y no-VSR (11% en cada grupo) fueron sometidos a evaluación completa para sepsis (cultivos de sangre, orina y líquido cefalorraquídeo). Se realizó evaluación parcial para sepsis (hemocultivos, con o sin urocultivo) en 1651 pacientes (VSR, n = 1110 [39%] vs. No-VSR, n= 541 [38%], p = 0.56). La frecuencia global de infección bacteriana grave en los niños hospitalizados con bronquiolitis fue baja: 32 (1%) casos en el grupo VSR vs. 10 (0.7%) en el grupo no-VSR (p= 0.23). Se realizaron urocultivos en 1423 (33%) pacientes. Se realizaron urocultivos con más frecuencia en los niños con bronquiolitis por VSR que en aquellos con bronquiolitis no-VSR (34 vs 30%, respectivamente, p= 0.002), pero se diagnosticaron infecciones del tracto urinario concomitantes con una frecuencia similar en ambos grupos (6 vs. 4.8% en bronquiolitis por VSR y no-VSR, respectivamente). Los cultivos de líquido cefalorraquídeo fueron negativos en todos los pacientes.
Se realizó radiografía de tórax en 3.807 (88.8%) de los sujetos caso. El patrón radiológico más comúnmente descripto para ambos grupos fue la presencia de engrosamiento de la pared bronquial seguido de atelectasia y/o aumento del patrón intersticial. En el grupo de niños con bronquiolitis no-VSR se realizaron más radiografías de tórax y que fueron informadas como normales con mayor frecuencia que en los niños con bronquiolitis por VSR (p= 0.023). Por otro lado, los niños con bronquiolitis por VSR tuvieron una proporción significativamente mayor de opacidades focales que aquellos con bronquiolitis no-VSR.
4. Diferencias en la severidad de la enfermedad entre bronquiolitis por VSR y no-VSR
Para evaluar las diferencias en la severidad de la enfermedad entre los niños con bronquiolitis por VSR y no-VSR los autores compararon (1) la duración de la hospitalización, (2) la necesidad y duración del oxígeno suplementario, incluyendo presión de soporte positiva continua (3), necesidad y duración de la estadía en la UCIP, y (4) necesidad y duración de la intubación. La severidad de la enfermedad fue peor en los niños hospitalizados con bronquiolitis por VSR en todos los parámetros evaluados. La media de duración de la hospitalización, de la estadía en la UCIP, y de la intubación fue significativamente mayor para los niños con bronquiolitis por VSR que para los del grupo no-VSR. El número de niños que requirieron oxígeno suplementario, cuidado en la UCIP, y apoyo ventilatorio también fue significativamente mayor en el grupo con VSR. Sin embargo, la duración de la utilización del oxígeno suplementario no fue significativamente diferente entre los grupos. Debido a la posibilidad de resultados falsos negativos en el estudio, en particular cuando se utilizaron tests rápidos para VSR, los autores también compararon la gravedad de la enfermedad entre niños con bronquiolitis por VSR y aquellos con (1) bronquiolitis no-VSR que resultaron negativas para virus respiratorios y (2) bronquiolitis no-VSR que resultaron positivas para otros virus respiratorios. Estos análisis confirmaron que la bronquiolitis por VSR fue más grave que la bronquiolitis no-VSR, sin virus identificados en los parámetros evaluados. Por otra parte, cuando se compararon las bronquiolitis por VSR con aquellas causadas por otros virus, se encontraron diferencias en la duración de la hospitalización y en la necesidad de oxígeno, pero no en los otros parámetros evaluados.
Se documentaron 5 muertes (0.1%). Tres casos mortales se atribuyeron al VSR: un niño de 3 meses de edad con ECC, un niño de 17 meses con Síndrome de Moebius, y un niño de 5 meses de edad previamente sano. Fallecieron 2 niños con bronquiolitis no-VSR: un niño de 17 meses de edad con ECC y un niño de 3 meses de edad nacido con 33 semanas de edad gestacional, que desarrolló neumonía por Staphylococcus Aureus resistente a meticilina.
5. Factores de riesgo para enfermedad severa
Varios parámetros estuvieron independientemente asociados a los resultados, sin considerar la etiología de la bronquiolitis. De esos parámetros, el diagnóstico de VSR y la prematurez se hallaron como predictores independientes para los 4 marcadores de gravedad de la enfermedad.
a. Predictores del requerimiento de oxígeno suplementario: Los pacientes con EPC, trisomía 21, ECC, infección por VSR, y prematurez fueron más tendientes a requerir oxígeno.
b. Predictores de ingreso en la UCIP: Los niños con bronquiolitis por VSR tuvieron un mayor riesgo de ingreso en la UCIP en comparación con los niños con bronquiolitis no-VSR. Además, los niños con ECC, enfermedades neuromusculares, enfermedades preexistentes con morbilidad del tracto respiratorio, EPC, prematurez y bajo peso al ingreso también tuvieron un mayor riesgo de admisión en la UCIP.
c. Predictores de intubación: Los pacientes con infección por VSR, con menor edad, y antecedentes de prematurez tuvieron un mayor riesgo de requerir ventilación mecánica.
d. Predictores de la duración de la hospitalización: A excepción de la edad y el sexo, todos los demás parámetros incluidos en el modelo resultaron ser predictores independientes de estadía hospitalaria más prolongada.
Discusión
Los resultados de este estudio basado en una gran cohorte hospitalaria ofrecen una amplia descripción de la carga de bronquiolitis en el ámbito hospitalario desde el 2002 hasta el 2007. El hecho de que el 95% de los niños tuviera una prueba de diagnóstico viral realizada ha permitido comparar las diferencias en las características demográficas, clínicas, microbiológicas, y radiológicas, y la presencia de factores de riesgo predictivos de enfermedad grave en niños menores de 2 años con bronquiolitis por VSR y no-VSR.
De acuerdo con estudios previos realizados en la década de 1990, los autores hallaron que la proporción de hospitalizaciones por bronquiolitis aumentó significativamente durante el período de estudio, de 3.3% en 2002 al 5.5% en 2007. Mientras que el porcentaje de hospitalizaciones atribuidas a bronquiolitis no-VSR disminuyó a lo largo del estudio, las causadas por el VSR aumentó significativamente durante el mismo período y, durante los últimos 4 años del estudio, duplicó el número de hospitalizaciones por bronquiolitis causadas por otros virus (63% - 67% vs. 33% -37%, respectivamente).
Recientemente, en un estudio de vigilancia basado en población, Hall y col. revelaron que el VRS no sólo se asoció con importante morbilidad en pacientes hospitalizados, si no también fue responsable de una alta proporción de consultas externas. En ese estudio, la mayoría de los niños con infección por VSR no tenía enfermedad coexistente. De acuerdo con esas observaciones, los autores encontraron que el 73% de los niños hospitalizados con infección por VSR no presentaban condiciones médicas subyacentes. De hecho, la proporción de niños con condiciones médicas de base fue significativamente mayor para aquellos con bronquiolitis no-VSR, lo que posiblemente refleja el efecto de la profilaxis anti-VSR. Los autores encontraron varios factores que se correlacionan de forma independiente con la gravedad de la enfermedad sin tener en cuenta la etiología de la bronquiolitis. A pesar de que la prematurez, las ECC, y las EPC han sido asociadas con enfermedad más severa en pacientes con infección por VSR, los autores hallaron que la trisomía 21, el bajo peso al ingreso, las enfermedades neuromusculares, y la infección por VSR, por sí mismos, eran predictores independientes de bronquiolitis grave. En conjunto, estos hallazgos subrayan la necesidad de una vacuna efectiva contra el VSR, y mientras tanto, la necesidad de desarrollar nuevas estrategias que puedan permitir la implementación de una profilaxis anti-VSR en poblaciones generales de pacientes.
De acuerdo con resultados de estudios anteriores, los autores hallaron bajas tasas de coinfecciones bacterianas en niños hospitalizados con bronquiolitis. Mientras que Purcell y col. reportaron 1.6% de cultivos bacterianos positivos, sobre todo urocultivos, Oray-Schrom y col. reportaron una tasa de 7.2%, más cercana a la tasa de los autores del 6.1% en los niños hospitalizados con bronquiolitis por VSR. Estos hallazgos confirman que las infecciones bacterianas concomitantes son poco frecuentes en los niños con bronquiolitis y enfatizan la necesidad de realizar pruebas virales para diagnosticar con precisión las condiciones de estos pacientes. En general, el 88% de los niños tenían estudios radiológicos realizados. En contraste con otros estudios, los hallazgos más comúnmente identificados, independientemente de la etiología de la bronquiolitis, fueron el engrosamiento de la pared bronquial y la atelectasia. Los niños con bronquiolitis no-VSR tuvieron una frecuencia significativamente mayor de radiografías de tórax realizadas que los niños con bronquiolitis por VRS, lo que sugiere que, o bien los niños con bronquiolitis no-VSR tuvieron una enfermedad más severa en el momento de la presentación o que el diagnóstico de VSR influyó en la decisión médica de realizar una radiografía de tórax.
El estudio de los autores presenta varias limitaciones. Su diseño retrospectivo ha limitado la capacidad para recoger información precisa sobre el uso de profilaxis anti-VSR, que pudo haber proporcionado datos específicos sobre la eficacia de esta estrategia en pacientes de alto riesgo. Los autores limitaron la identificación de pacientes con bronquiolitis a los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades, 9º Revisión, lo que pudo haber subestimado la carga real de la enfermedad porque los pacientes con infección por VSR podrían haber sido hospitalizados con un diagnóstico diferente al de bronquiolitis, tales como neumonía viral o fiebre sin foco. El mismo tipo de sesgo se aplicó al grupo con bronquiolitis no-VSR, lo que hace que el conjunto de datos sea comparable. Los datos sobre la gravedad de la enfermedad deberían ser interpretados con precaución, porque el diagnóstico de VSR puede haber sesgado el manejo de estos pacientes en términos de admisiones hospitalarias, tiempo de estadía, o incluso admisión en la UCIP. Sin embargo, parámetros más objetivos de enfermedad grave, como la necesidad de oxígeno suplementario o intubación, fueron significativamente más frecuentes en los niños con bronquiolitis por VSR. La mayoría de los pacientes del estudio eran de origen hispano, lo que podría limitar la generalización de los resultados. Sin embargo, la proporción de sujetos hispanos fue comparable en los grupos con bronquiolitis por VSR y no-VSR (53 vs 54%, respectivamente), y, aún así los niños con VSR tuvieron enfermedad más severa en todos los parámetros evaluados. Por último, el hecho de que fueran utilizadas técnicas no moleculares para el diagnóstico de bronquiolitis no-VSR limitó la capacidad de los autores de clasificar de forma adecuada a estos pacientes, y predispone a la realización de estudios en el futuro para caracterizar los virus específicos con influencia en la severidad de la enfermedad.
Conclusiones
Las hospitalizaciones relacionadas con bronquiolitis estuvieron asociadas con una considerable morbilidad en niños menores de 2 años. La mayoría de los niños hospitalizados con bronquiolitis por VSR era previamente sana, y sin embargo tuvo una enfermedad más grave que los niños hospitalizados con bronquiolitis no-VSR. Estos datos subrayan la necesidad de desarrollar nuevas herramientas para la identificación de niños previamente sanos cuyo riesgo de enfermedad grave no puede ser predecido. También sugieren que otras poblaciones de pacientes se pueden beneficiar a partir de nuevas estrategias de profilaxis, más allá de aquellas que actualmente son dirigidas a los grupos de alto riesgo tradicionales.
Comentario: La bronquiolitis contínua siendo una de las principales causas de internación en la edad pediátrica, con una morbimortalidad considerable principalmente en menores de 2 años. Si bien muchos virus pueden ser agentes causales, el VSR debe ser tenido en cuenta, no sólo por su frecuencia, sino también por la gravedad del cuadro clínico que puede desarrollar, tal como se demuestra en este estudio. Son necesarias estrategias de prevención, tanto en niños sanos como en aquellos con condiciones preexistentes, reforzando las pautas de alarma y concientizando sobre la importancia de la consulta temprana, sobre todo en las poblaciones más vulnerables con condiciones socioeconómicas deficientes y con mayor riesgo de padecer esta enfermedad.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol