| Un reciente estudio publicado en Nature identifica al propionato de imidazol (ImP), un metabolito derivado del microbioma intestinal, como un impulsor directo de la aterosclerosis y un blanco terapéutico emergente. Este hallazgo no solo expande el repertorio de mecanismos implicados en la enfermedad cardiovascular, sino que desafía el paradigma lipídico clásico, aportando una dimensión inflamatoria y metabólica que podría revolucionar tanto el diagnóstico como el tratamiento. |
Aunque los enfoques actuales para prevenir la aterosclerosis se centran en el control de factores de riesgo tradicionales (colesterol, hipertensión, diabetes), un número significativo de pacientes sigue desarrollando enfermedad subclínica o eventos cardiovasculares a pesar de recibir tratamiento óptimo. En este contexto, el ImP emerge como una molécula clave: su administración en ratones genéticamente predispuestos fue suficiente para inducir placas ateroscleróticas sin alterar el perfil lipídico, lo que sugiere una vía patogénica independiente del colesterol.
A nivel humano, los investigadores demostraron una asociación robusta entre los niveles plasmáticos de ImP y la presencia de aterosclerosis subclínica, utilizando imágenes vasculares avanzadas en dos grandes cohortes poblacionales (PESA e IGT). Esta correlación se mantuvo incluso después de ajustar por los factores de riesgo clásicos, y fue más pronunciada en individuos con enfermedad metabólicamente activa, evidenciada por captación de ¹⁸F-FDG en arterias o médula ósea. En un contexto clínico donde se necesitan urgentemente biomarcadores tempranos y sensibles, el ImP muestra un potencial diagnóstico prometedor.
Desde el punto de vista mecanístico, el estudio detalla cómo el ImP activa la vía mTOR a través del receptor imidazoline-1 (I1R) en células mieloides, promoviendo una respuesta inflamatoria caracterizada por expansión de monocitos proinflamatorios y células T helper. A nivel tisular, se observó una reprogramación transcripcional de macrófagos, fibroblastos y células endoteliales en la aorta, lo que favorece la infiltración inmune y la progresión de la placa. Este eje ImP–I1R–mTOR no solo es necesario para inducir la aterosclerosis en modelos animales, sino que su bloqueo farmacológico mediante AGN192403 también detuvo la progresión de la enfermedad, sin modificar el colesterol ni los niveles circulantes de ImP.
Estos hallazgos tienen implicancias terapéuticas concretas. El ImP representa tanto un biomarcador como un actor causal en la aterogénesis. Su inhibición abre una vía complementaria —e independiente— a las estrategias actuales, particularmente útil en pacientes con inflamación persistente o riesgo residual. A diferencia de muchas terapias emergentes que modulan la inflamación de forma inespecífica, el ImP actúa a través de un blanco definido, lo que permite desarrollar tratamientos dirigidos con mayor especificidad.
| Una mirada crítica basada en la evidencia |
Pese a la solidez de los resultados, hay algunos puntos que merecen consideración crítica:
• La relación causal en humanos no está plenamente establecida. Aunque los modelos animales muestran con claridad que el ImP induce aterosclerosis, en humanos la evidencia es observacional. El estudio no puede excluir que el aumento de ImP sea consecuencia (y no causa) de una microbiota alterada por el proceso inflamatorio vascular subyacente.
• Falta caracterización de las especies bacterianas responsables. Aunque se mencionan asociaciones con Escherichia, Shigella y Veillonella, el trabajo reconoce que aún no se han identificado las cepas específicas que producen ImP. Esto limita el desarrollo de estrategias preventivas basadas en la modulación del microbioma.
• La aplicabilidad clínica del biomarcador aún no está validada en cohortes de riesgo mixto o en estudios longitudinales. Para que ImP sea útil como marcador temprano, se requeriría demostrar su capacidad predictiva en estudios de seguimiento y no solo su asociación transversal con enfermedad establecida.
• El compuesto AGN192403 no está aprobado en humanos ni se conoce su perfil de seguridad a largo plazo. Aunque el bloqueo del I1R muestra resultados prometedores en ratones, su extrapolación terapéutica requerirá una extensa validación preclínica y clínica.
| Conclusión |
El ImP representa un nuevo actor en la red inflamatoria de la aterosclerosis, vinculado al microbioma y con potencial tanto diagnóstico como terapéutico. Su capacidad de inducir enfermedad incluso en ausencia de dislipidemia plantea un giro conceptual en la comprensión de la aterogénesis. Sin embargo, su papel como biomarcador clínico y blanco terapéutico debe ser confirmado en estudios longitudinales en humanos y ensayos clínicos controlados.
Este tipo de hallazgos invita a ampliar nuestra visión de la enfermedad cardiovascular más allá del colesterol, hacia un abordaje más integrador, que considere el microbioma, la inflamación y la inmunometabolismo como protagonistas clave del proceso aterosclerótico.
El estudio es principalmente observacional y basado en modelos murinos. No hay datos de intervención en humanos que demuestren que reducir los niveles de ImP mejora los desenlaces cardiovasculares. Los niveles de ImP se midieron en pequeñas cohortes humanas, y el efecto ateroprotector al bloquear su señalización vía mTORC1 se observó en ratones genéticamente modificados. Hasta que metabolitos como el ImP puedan vincularse a un riesgo causal, independiente y modificable en ensayos clínicos humanos a gran escala, seguirán siendo hallazgos complementarios, no transformadores. Aunque los hallazgos son mecanísticamente interesantes y apoyan el rol del microbioma intestinal en el riesgo cardiometabólico, no desafían ni reemplazan el papel central del colesterol LDL en la patogénesis de la aterosclerosis. |
 | *Especialista Consultor en Medicina Interna. Ex Presidente Sociedad Argentina de Lípidos. Profesor Titular Cátedra Farmacología, Universidad Fasta. Investigador Clínico, Instituto Investigaciones Clínicas Mar del Plata, Argentina. |