La OBESIDAD es un problema médico cada vez más importante entre niños y adolescentes. Datos de encuestas en salud y nutrición de niños y adolescentes de los E.E.U.U., mostraron que el predominio combinado del exceso de peso y el riesgo para el mismo es más del doble que desde principio de los años 70, mientras que el predominio del exceso de peso ha aumentado cuatro veces. En la actualidad el 16.1% de los adolescentes entre 12 a 19 años de edad presentan exceso de peso (percentilo mayor ó igual al 95 de IMC para la edad).
Esta epidemia ha conducido a interiorizarse sobre el manejo y las complicaciones del sobrepeso. Aunque la prevención sea la estrategia ideal, es probable que muchos niños presentaran exceso de peso y requerirán tratamiento para prevenir las consecuencias a largo plazo de la obesidad del adulto, tal como morbilidad y mortalidad cardiovascular.
En adultos, el aumento de grasa de corporal se asocia a un riesgo creciente para desarrollar diabetes tipo 2, enfermedad cardíaca, y una variedad de otras condiciones relacionadas a la obesidad. Muchas de estas enfermedades, que eran previamente consideradas enfermedades de los adultos, ahora están afectando a niños.
Particularmente, se conoce que los niños y los adolescentes obesos pueden sufrir hipertensión, dislipidemia, hipertrofia ventricular izquierda, apnea del sueño, y problemas sociales y psicológicos. También se produjo un aumento dramático en incidencia de diabetes tipo 2 en la población pediátrica, para la cual el factor de riesgo más importante es la obesidad.
La terapia de primera línea para el exceso de peso y la obesidad tanto en adultos como en adolescentes son la dieta reducida en calorías, la actividad física creciente, y la modificación del comportamiento. En adolescentes obesos, estudios sobre el cambio en las pautas del comportamiento han demostrado resultados prometedores a corto plazo. Si se inician los programas basados en los cambios familiares cuando el niño es relativamente joven (6-12 años), los efectos pueden persistir en la edad adulta; esto argumenta las ventajas del comienzo del manejo del peso en una edad temprana. El tratamiento precoz del exceso de peso también es apoyado por un número factores del comportamiento y metabólicos, incluyendo una historia de hábitos que conducen al sobrepeso. Hay que tener en cuenta que debido al crecimiento infantil, los niños tienen más posibilidades de crecer que de engordar, de esta manera pueden disminuir más fácilmente el porcentaje de exceso de peso.
Sin embargo, a pesar de que hace muchos años se le ha dado gran importancia a la dieta y al ejercicio para reducir el exceso de peso en la niñez, la evidencia sugiere que los programas de pérdida de peso para los adolescentes pueden fracasar. En adultos, estas terapéuticas fueron a menudo suplementadas con terapias farmacológicas. Actualmente no hay indicación de terapia farmacológica para el manejo del sobrepeso en pediatría; sin embargo, en Estados Unidos, se ha aprobado el uso de orlistat para usar en este grupo etario. En el manejo de obesidad en adultos esta aprobada la sibutramina, el cual es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina. Se ha demostrado que produce pérdida relativa del peso y mantenimiento del mismo a largo plazo (alrededor de 2 años) con mejoras en las comorbilidades en la obesidad.
Sin embargo, en algunos trabajos, el tratamiento con sibutramina se asoció a leves aumentos de la tensión arterial (TA) sistólica y diastólica, y del pulso en comparación con el placebo. Dados las potenciales consecuencias de elevaciones a largo plazo en la TA, y a que los riesgos beneficios asociados a la farmacoterapia no puede ser asumido de igual manera en pacientes jóvenes que en adultos, sería importante evaluar las ventajas y desventajas en esta población. Este análisis considera los efectos cardiovasculares de la sibutramina junto a una terapia del comportamiento en un ensayo seleccionado al azar, doble ciego, de casos y controles, en adolescentes obesos.
Métodos
Este estudio se llevó a cabo durante 12 meses, fue diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de la sibutramina en el tratamiento conjunto con terapia del comportamiento en adolescentes obesos de 12 a 16 años de la edad. El estudio fue conducido en 33 centros de los Estados Unidos desde julio del 2000 a febrero del 2002. Cada institución lo aprobó a través de sus comités de investigación. Se obtuvo consentimiento informado de los padres o del tutor legal a cargo y, el asentimiento del adolescente. Un laboratorio condujo la gerencia y el análisis de los datos en asociación con los investigadores que contribuyeron al desarrollo del protocolo. En este estudio se incluyeron adolescentes de 12 a 16 años en buen estado de salud con IMC ≥ a 2 DS del percentilo 95 para sexo y edad, y ≤ 44 kg/m2. Se consideraron criterios de exclusión: la presencia enfermedad cardiovascular (incluyendo arritmias), diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, desórdenes psiquiátricos, embarazo, uso de las medicaciones que promovían aumento o la pérdida de peso, contraindicaciones de la sibutramina y el tabaquismo. Candidatos con TA mayor a 130/95 mm Hg, frecuencia cardíaca mayor a 95 por minuto, también fueron excluidos, pero si se incluyeron hipertensos estables en tratamiento.
Procedimiento del estudio
Después de que una visita inicial los pacientes fueron asignados aleatoriamente en un cociente de 3:1 para recibir las dosis diarias de sibutramina de 10 mg o de placebo. Se estratificó de acuerdo a IMC ≤ 37 kg/m2 y ≥ 37 kg/m2. Al 6to mes a todos los que no habían perdido el 10% de su peso inicial se los trató con 15 mgr de sibutramina o placebo.
Las drogas del estudio eran manufacturadas y proveídas por los laboratorios que gerenciaron el estudio; las cápsulas del placebo eran entregadas de forma idéntica. Los pacientes que presentaron TA sistólica de 150 mmHg y/o una TA diastólica de de 95 mmHg , y/o 110 pulsaciones por minuto y/o un aumento de 20 latidos por minuto de la frecuencia basal eran retirados del estudio ó eran supervisados hasta que la presión sanguínea llegó a límites aceptables. Esta decisión fue tomada con discreción por el médico del estudio. Había un algoritmo a seguir con repetidas visitas y/o retirarse del estudio si los signos vitales no volvieran a los límites definidos por el protocolo. Sin embargo, en caso de intolerancia no había disposición para reducir la dosis de 15 a 10 mg. A través de este estudio, todos los participantes recibieron instrucción específica para la modificación del comportamiento.
Estas instrucciones fueron consideradas semanalmente hasta la semana 2, dos veces por semana hasta la semana 12, y entonces mensualmente hasta la terminación del estudio. En cada visita del programa, los pacientes fueron evaluados para observar la recepción de las instrucciones, la modificación del comportamiento, y la adherencia a la medicación fue evaluada contando el número cápsulas.
En cada visita se realizaron reexaminaciones físicas y evaluaciones cardiovasculares completas, estas estaban estandarizadas para ser realizadas por igual método en cada visita. Los efectos adversos fueron registrados en cada consulta.
Análisis de los datos
Todos los datos se presentaron aleatoriamente según grupo asignado para el tratamiento. Los datos demográficos de los pacientes fueron sumariados. Todo paciente que había recibido al menos una dosis de medicación durante el estudio fue incluido dentro del registro de seguridad de efectos adversos.
Se estableció un nivel de significancia con una p de 0,05. La primera medida absoluta de eficacia fue el cambio del IMC con respecto al inicio del estudio. Las variables secundarias para medir eficacia incluyeron antropometría, glucemia, y los parámetros lipídicos.
Se utilizó el test de Fisher para analizar las diferencias entre ambos grupos tratados. Los signos vitales de los pacientes fueron analizados utilizando covarianza. En un análisis exploratorio, los mismos métodos fueron realizados para analizar los diferentes subgrupos que redujeron < 5%, ≥5%, y >10% su IMC al final en la última medición.
Para comparar los datos observados de la presión arterial con los valores previstos en esta población adolescente, los pacientes fueron clasificados según presión arterial en normal (percentilo ≤ 90), prehipertensivo ( entre 90 y < al 95 ó si la presión arterial excedió 120/80 mmhg, aunque su Pc ≤ 90 hasta < al 95), nivel 1 de hipertensión (Pc entre 95 y 99, más 5 mmhg), y nivel 2 de hipertensión (Pc 99 más 5 mmhg), ajustando según edad, altura, valor inicial y valor final.
Resultados
Se asignaron un total de 498 pacientes, los cuales fueron tratados aleatoriamente con 10 mgr de sibutramina o placebo. Al inicio los distintos grupos tratados estaban bien equilibrados, y allí no había diferencia importante entre los grupos con respecto a la presión arterial, aunque la frecuencia cardíaca era mayor en el grupo tratado con sibutramina (promedio 77.2) comparado con el grupo tratado con placebo (promedio 75.2). Del total, un 72% de los pacientes terminó estudio: el 76% del grupo tratado con sibutramina y el 62% del otro grupo (P.001).
Los datos de la evolución no fueron registrados en 8 pacientes, por lo cual se los excluyó del estudio.
La media de la exposición a la droga fue de 294 y 254 días en los grupos que recibieron sibutramina y del placebo respectivamente. La media de la adherencia al tratamiento fue alta (sibutramina: 89.1%; placebo: 83.9%). Del total, 47.9% pacientes (174 de 363) dentro del grupo de tratado con sibutramina requirió un aumento de la dosis a 15 mgr al 6tomes, la exposición media a 15 mgr de sibutramine fue de 159 días.
Eficacia
El tratamiento con sibutramina dio lugar a una reducción estadísticamente significativa del IMC con respecto al valor inicial de 2.9 kg/m2 (0.15 kg/m2) comparados con 0.3 kg/m2 (0.24 kg/m2) para el grupo placebo, con una diferencia media de 2.6 kg/m2
(0.27 kg/m2; con un intervalo de confianza del 95%: 2.0 - 3.1; P .001), a favor de la sibutramina.
Se observó una reducción del IMC del 5% y del 10% en un 62.3% y 38.8% respectivamente de los pacientes tratados con sibutramina, se comparó con un 18.1% y un 5.5% de pacientes tratados con placebo, respectivamente (cociente de las probabilidades: 10.1 para el 5% y 14.2 para la reducción del 10%; P .001 para cada uno).
Efectos adversos
La incidencia de los efectos adversos registrados fue similar entre los pacientes de ambos grupos tratados. Solamente 1 paciente con taquicardia, dio lugar a una diferencia significativa entre los grupos del tratamiento (el 13% contra el 6%; P .049). Los efectos adversos condujeron hasta un 6% de retiros del grupo tratado con sibutramina contra el 5% del grupo del placebo (P .832). La taquicardia y la hipertensión fueron los efectos adversos que se asociaron mayoritariamente a la discontinuación prematura del uso de la droga en estudio. De el 2% (9 de 368 y 2 de 130) de los pacientes continuaron con taquicardia en cada uno de los grupos tratados. Solo el 1% del grupo tratado con sibutramina abandono el tratamiento por hipertensión.
Signos vitales
No se observaron cambios significativos en los cambios de TA en ambos grupos (P .988 y .136, respectivamente), a diferencia de lo sucedido en el caso de la frecuencia cardíaca (FC) donde la era P .055.
En ningún grupo se observó que luego de 6 meses de tratamiento aumente la media de los signos vitales, situación no vista en el subgrupo al cual se le aumentó la droga a 15 mg.
No había diferencias estadísticamente significativas en la media de los cambios en los entre el inicio y el final del estudio entre el grupo placebo y los tratados con sibutramina que descendieron su IMC más del 5%. Pero si hubo un cambio estadísticamente significativo en la media del cambio de los signos vitales entre el grupo placebo y los tratados con sibutramina, observándose mayor aumento en estos últimos (P .02). Dentro del grupo tratado con sibutramina fue mayor la reducción de los signos vitales en aquellos que redujeron su IMC ≥ al 5%, en comparación con aquellos que redujeron su IMC < al 5%.
En ambos grupos del tratamiento, las reducciones de TA sistólica, diastólica, y FC fue mayor en aquellos pacientes en los cuales el descenso del IMC fue mayos al 5%.
En las múltiples y consecutivas visitas durante este estudio, la proporción de sujetos que aumentaron sus valores de TA sistólica, diastólica y FC sobre su valor inicial fue pequeña y similar en ambos grupos tratados.
No se encontró correlación entre la TA máxima y la FC máxima, ni viceversa.
Estratificación según la TA inicial
Los pacientes fueron estratificados según su TA inicial. Todos los pacientes presentaban TA normal, prehipertensiva o grado 1. Solamente un paciente de cada grupo pasó a grado 2 de TA durante el tratamiento. En el caso del paciente que recibió sibutramina se registro aumento de la TA el día 82 del tratamiento, luego de sucesivas mediciones se suspende el mismo el día 166. El evento se resolvió a los 15 días de suspenderse esta droga.
Ningún paciente presentó TA grado 2 al final del estudio.
Discusión
Los resultados de este estudio demuestran que los adolescentes obesos pueden alcanzar una reducción perceptiblemente mayor del IMC cuando son tratados con sibutramina, comparándolo con los que reciben placebo, usándolo en forma combinada con terapias conductuales. Los cambios antropométricos de los adolescentes tratados con sibutramina fueron similares a los observados en adultos con igual tratamiento. Este estudio sugiere que la sibutramina es bien tolerada en la población adolescente.
Los resultados de los estudios acerca de los efectos a largo plazo de las drogas antihipertensivas no está documentada en adolescentes, de igual manera que la hipertensión tratadada ó subtratada está bien documentada solo en adultos.
El presente estudio mostró resultados estadísticamente significativos en el mejoramiento del IMC. No han mostrado diferencias de TA, ni de FC estadísticamente significativas.
La disminución de la TA fue menor en aquellos adolescentes que disminuyeron su IMC con terapia conductual únicamente vs los que lograron su equivalente con sibutramina, pero es importante considerar la efectividad del primero para disminuir el IMC. Solamente el 38.8% de los adolescentes tratados con terapia conductual únicamente lograron descender un 5 % de su IMC, comparado con un 62.3% de los tratados con sibutramina, y en los que descendieron más el IMC esto fue más marcado (estos hallazgos son similares a los observados en pacientes adultos).
El aumento de los signos vitales registrado durante el estudio no persistió durante el tiempo, lo que generó que sea poco importante clínicamente. Además los datos se obtuvieron al inicio del tratamiento donde la disminución del IMC fue mínima, y así los efectos potencialmente beneficiosos de esto sobre la presión arterial
Además, no hubo correlación entre la FC y la TA sistólica, ni entre la FC y la TA diastólica.
No queda claro si los signos vitales y la TA responden exactamente igual que en adultos, por ausencia de estudios comparativos directos.
Debería haber diferencia ya que los adolescentes presentan mayor actividad parasimpática, por mayor tono vagal ya conocido en adolescentes.
Por lo que estos resultados se deberían considerar sugestivos solamente.
Además, debe ser apreciado que los resultados del estudio no se pueden generalizar para incluir a adolescentes obesos con hipertensión o taquicardia, porque los pacientes con estas condiciones fueron excluidos de entrada. Hasta el momento el uso de esta droga no fue aprobada para su uso en menores de 16 años de edad.
Alrededor de un 30% de los adolescentes con IMC mayor al Pc 95 presentan síndrome metabólico, contra un 7 % de los que tienen un Pc entre 85 y 95. No hay estudios de seguimiento en adolescentes a largo plazo para evaluar el significado del descenso de peso y su relación con las comorbilidades a largo plazo.
De cualquier manera conociéndose los beneficios del tratamiento de la pérdida moderada de sobrepeso en adultos (5 al 10 %), mejorando la DBTs tipo 2, reduciéndose así la mortalidad por obesidad; es razonable asumir el mismo beneficio en la pérdida de sobrepeso en adolescentes.
Por lo tanto este estudio sugiere que sabiendo que la sibutramina disminuye los riesgos cardiovasculares, de diabetes tipo 2 y la mortalidad por obesidad, su uso debe ser considerado significativo desde el punto de vista clínico.
Conclusiones
El exceso de peso plantea un problema de salud importante para la población pediátrica con opciones de tratamiento limitadas. De primera línea la terapia para los adolescentes obesos debe ser iguales que para los adultos obesos, es decir, una dieta caloríco-controlada, actividad física creciente, y modificación del comportamiento. La fármaco terapia debe ser utilizada solamente como complemento, junto a la modificación de los hábitos en la forma de vida. En la población pediátrica, los individuos todavía están creciendo activamente, por lo tanto pequeñas pérdidas de IMC, o de hecho, el mantenimiento del IMC trae importantes resultados sobre las comorbilidades relacionados al impacto de la obesidad. Este estudio ha demostrado que el tratamiento de la sibutramina promueve eficazmente la pérdida del peso en adolescentes obesos con mejoras concomitantes de la TA y el ritmo cardíaco. El tratamiento con sibutramina parece tener efectos cardiovasculares mínimos y ser bien tolerado bien en este grupo etario.
Comentario
Según la subcomisión de epidemiología y el comité de nutrición de la Sociedad Argentina de Pediatría (Archivos Argentinos de Pediatría), la obesidad es una enfermedad caracterizada por el aumento de la grasa corporal, definida como tal en 1997 por la OMS. En la mayoría de los casos se acompaña de aumento de peso, condicionando la salud del individuo.
En los países de Latinoamérica, así como en el resto del mundo se ha incrementado la prevalencia de la obesidad, siendo una de las epidemias de enfermedades crónicas no trasmisibles. Esto trae aparejado un aumento de sus complicaciones como son la hiperinsulinemia, la hipertensión arterial, la diabetes de tipo 2, la dislipidemia, formando parte del síndrome metabólico, el cual se desempeña como factor de riesgo para enfermedades ateroescleróticas cardiovasculares. La prevalencia de la hipertensión en obesos oscila entre el 17 a 32 %.
Si bien el pilar del tratamiento es promover un estilo de vida saludable, incluyendo alimentación sana y variada, y estimular la actividad física regular para todo el grupo familiar; no debemos descartar la de utilizar la sibutramina como complemento terapéutico en aquellos casos con fallas terapéuticas.
De este estudio se debe rescatar que el mismo se limito a adolescentes no hipertensos, que la droga fue bien tolerada y que los cambios observados en los signos vitales se revirtieron durante el tratamiento. Esto podría ser explicado por la disminución del IMC, el cual contrarrestaría los incrementos en los signos vitales producidos por la droga al descender de peso. Por lo tanto, en cada caso se debería evaluar costo beneficio del uso de esta droga, sin olvidar las primeras líneas del tratamiento, y manteniendo un riguroso control clínico durante el mismo.