La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más prevalente en la población adulta mayor y su incidencia aumenta significativamente con la edad. El envejecimiento conlleva un incremento del riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) y complicaciones tromboembólicas, factores que justifican el uso de anticoagulación oral para la prevención secundaria. Sin embargo, el manejo de la anticoagulación en pacientes mayores, especialmente en aquellos con múltiples comorbilidades, deterioro renal o cognitivo, fragilidad y antecedentes de sangrado, representa un desafío clínico significativo.

Los anticoagulantes orales directos (ACOD) son la terapia preferida para prevenir eventos tromboembólicos en FA no valvular (sin estenosis mitral reumática ni válvulas mecánicas). Ofrecen ventajas frente a warfarina, como menor interacción con alimentos y fármacos, y reducen significativamente mortalidad y hemorragias mayores. Sin embargo, la mayoría de los estudios incluyen pacientes más jóvenes que los comunes en la práctica clínica, y la evidencia en ancianos es limitada. Algunos subanálisis han intentado abordar estas limitaciones, pero aún faltan datos en pacientes muy mayores con antecedentes de sangrado, insuficiencia renal, deterioro cognitivo o fragilidad.

Con sociedades cada vez más envejecidas, entender riesgos y beneficios es crucial. Esta revisión actualiza la evidencia sobre el uso de ACOD para mejorar resultados en pacientes ancianos y muy ancianos con FA, basada en una búsqueda en Medline, PubMed, EMBASE y Scopus con términos “anticoagulación”, “fibrilación auricular”, “adulto mayor/envejecimiento” y “resultado”.

El envejecimiento altera la farmacocinética y farmacodinamia por cambios en órganos, receptores, homeostasis, polifarmacia y comorbilidades. La función renal y hepática, junto con la composición corporal, son clave en el metabolismo y concentración plasmática de ACOD:

- Función renal: Declina desde los 40 años (~1 mL/min/1,73 m²/año), prolongando la semivida de fármacos renales. En insuficiencia renal grave (ClCr <30 mL/min), disminuye la depuración: edoxabán 32%-66%, apixabán 45%-63%, dabigatrán 25%-52%, rivaroxabán 17%-40%.

- Función hepática: El flujo sanguíneo hepático cae un 40% con la edad, reduciendo metabolismo hepático. La masa hepática y la actividad enzimática también disminuyen. Un estudio reportó un 10% menos de depuración hepática de rivaroxabán con bilirrubina elevada, aunque no todos lo confirmaron.

- Composición corporal: La pérdida de peso y masa muscular afecta el volumen de distribución. En pacientes con un peso ≤ a 50 kg, apixabán presenta niveles plasmáticos 27% más altos y área bajo la curva (AUC) 20% mayor. Una menor masa muscular se asocia con niveles valle de ACOD más elevados (OR por cada 1 kg menos: 1,23).

Estos cambios implican un mayor riesgo de acumulación y, por ende, de sangrado, lo que obliga a un ajuste cuidadoso de dosis y seguimiento clínico.

El manejo de la FA en pacientes mayores y muy mayores se ve desafiado por una serie de factores clínicos interrelacionados, entre los que se incluyen la edad avanzada, la fragilidad, la disfunción renal, los antecedentes de sangrado, el deterioro cognitivo, la presencia de múltiples comorbilidades y la polifarmacia, con frecuencia asociada al uso concomitante de antiagregantes plaquetarios.

Edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada con FA presentan un riesgo incrementado tanto de eventos tromboembólicos como de sangrado. Aunque todos los ensayos clínicos pivotales con ACOD han demostrado una eficacia consistente en la prevención de ACV en distintos grupos etarios frente a warfarina, el perfil de seguridad varía según el fármaco y la edad:

· Dabigatrán: En pacientes ≥75 años, la dosis de 150 mg dos veces al día mostró una tendencia a mayor riesgo de hemorragia mayor en comparación con warfarina, mientras que la dosis de 110 mg dos veces al día presentó un riesgo similar.

· Rivaroxabán: Presentó un riesgo comparable de hemorragia mayor frente a warfarina en mayores de 75 años.

· Apixabán: Mostró una tasa significativamente menor de hemorragia mayor frente a warfarina en este grupo etario.

· Edoxabán: Tanto en dosis estándar como reducidas, se asoció a una reducción significativa del riesgo de hemorragia mayor en pacientes mayores de 75 años.

Un metanálisis retrospectivo y un análisis sistemático indicaron que los pacientes muy mayores obtienen mejores resultados clínicos con ACOD en comparación con warfarina, siendo edoxabán y apixabán los mejor tolerados. Sin embargo, incluso con ACOD, el riesgo de sangrado aumenta con la edad avanzada, especialmente en los muy ancianos.

Fragilidad y caídas

La fragilidad y el riesgo de caídas constituyen un desafío adicional. En el estudio ENGAGE AF-TIMI 48, la mayor fragilidad se asoció con un incremento de ACV y sangrados. En el estudio ARISTOTLE, los antecedentes de caídas se vincularon con mayor riesgo de hemorragia y mortalidad, sin modificar el perfil de seguridad de los ACOD. Un análisis en población Medicare mostró que apixabán redujo los eventos adversos en comparación con warfarina, independientemente del grado de fragilidad. En contraste, el estudio FRAIL-AF reportó mayores complicaciones hemorrágicas con ACOD (principalmente rivaroxabán) frente a warfarina. Estas discrepancias pueden deberse a diferencias en las herramientas utilizadas para medir la fragilidad.

Disfunción renal

La FA y la enfermedad renal crónica coexisten frecuentemente, y cada una puede agravar la otra. Entre el 30% y el 60% de los pacientes con FA presentan algún grado de disfunción renal, lo que aumenta tanto el riesgo tromboembólico como el hemorrágico.

En el registro ANAFIE (n=26.202, FA ≥75 años), la progresión del daño renal se asoció a un aumento significativo de ACV/embolia y sangrado. Los ACOD demostraron ser eficaces y seguros, incluso en pacientes con aclaramiento de creatinina (ClCr) entre 15 y <50 mL/min.

El metanálisis COMBINE AF, que incluyó datos de los estudios RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE y ENGAGE AF-TIMI 48, evidenció mayores tasas de hemorragia, ACV y mortalidad en pacientes con disfunción renal respecto a aquellos con función renal normal. En pacientes con ClCr ≥25 mL/min, el riesgo de sangrado mayor fue similar entre DOAC y warfarina. No obstante, cabe señalar que la mayoría de estos estudios excluyeron a pacientes con ClCr <30 mL/min.

En pacientes con insuficiencia renal terminal en diálisis, la evidencia es limitada. El metanálisis RENAL-AF (apixabán vs. warfarina) no mostró diferencias significativas en eventos isquémicos o hemorragias. Sin embargo, un estudio de 2022 con más de 22.000 pacientes en diálisis encontró que apixabán redujo el riesgo de ACV y sangrado en comparación con warfarina, mientras que rivaroxabán incrementó el riesgo de hemorragias. A la luz de estos hallazgos, las guías ESC 2020 no recomiendan el uso de DOAC en pacientes en diálisis, debido a la falta de evidencia robusta.

Antecedentes de sangrado

Aunque los antecedentes de hemorragia mayor suelen generar reticencia a reiniciar la anticoagulación, diversos estudios respaldan su continuidad en la mayoría de los casos. Un subanálisis del RE-LY mostró que reanudar dabigatrán tras un sangrado mayor se asoció a una reducción del riesgo de ACV, sin aumentar significativamente el riesgo de nuevas hemorragias. Un estudio poblacional danés halló una menor mortalidad en pacientes que reiniciaron la anticoagulación tras una hemorragia digestiva. Estos datos favorecen una evaluación individualizada del riesgo-beneficio en cada caso.

Deterioro cognitivo y demencia

La FA se ha vinculado a un mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia, incluso en ausencia de ACV clínico. Se postula que la anticoagulación podría reducir este riesgo al prevenir microinfartos y embolias silentes. Estudios observacionales han mostrado una menor incidencia de demencia en pacientes anticoagulados en comparación con aquellos no tratados. La adherencia terapéutica es fundamental: apixabán ha demostrado ser más eficaz que warfarina en la prevención del deterioro cognitivo. Las guías actuales recomiendan evaluar la funcionalidad, la adherencia y el apoyo familiar antes de iniciar o mantener la anticoagulación en estos pacientes.

Multimorbilidad y polifarmacia

La coexistencia de múltiples enfermedades crónicas y la polifarmacia son frecuentes en pacientes ancianos con FA y constituyen un reto clínico significativo. Estos factores aumentan el riesgo de interacciones medicamentosas, reducen la adherencia terapéutica y pueden comprometer la eficacia de los tratamientos anticoagulantes.

En el estudio RE-LY, la polifarmacia se asoció a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares y sangrados. En ROCKET-AF, más del 50% de los pacientes recibía al menos cinco medicamentos adicionales, y aquellos con mayor carga farmacológica presentaron un mayor riesgo de hemorragia, aunque no de ACV. Dada esta complejidad, se requiere más investigación centrada en la eficacia y seguridad de los ACOD en pacientes con FA, edad avanzada y multimorbilidad.

Uso concomitante de terapia antiplaquetaria

La FA y la enfermedad coronaria crónica (ECC) coexisten con frecuencia, lo que lleva a que muchos pacientes reciban tanto anticoagulación como terapia antiplaquetaria. Sin embargo, estudios como ENGAGE AF-TIMI 48 y ARISTOTLE demostraron que esta combinación incrementa significativamente el riesgo de hemorragia mayor, sin traducirse en una reducción significativa del riesgo de ACV.

El estudio EPIC-CAD mostró que, en pacientes con FA y ECC, el uso de edoxabán en monoterapia se asoció con menor mortalidad y menos hemorragias que su combinación con antiagregantes. Resultados similares se observaron con dosis japonesas de rivaroxabán.

Por lo tanto, resulta fundamental evitar el uso innecesario de antiagregantes en pacientes ancianos con FA y ECC, priorizando una vigilancia estrecha y un abordaje personalizado para reducir el riesgo hemorrágico.

Por tanto, es importante monitorear estrechamente a los pacientes con FA y ECC concomitante, y evitar el uso innecesario de terapias antiplaquetarias, especialmente en pacientes ancianos o muy ancianos con FA y riesgo de sangrado.

El tratamiento con ACOD en pacientes muy ancianos (≥80 años) requiere una selección individualizada, debido al aumento del riesgo de sangrado en este grupo etario. Análisis post hoc de ensayos clínicos fundamentales han demostrado que el perfil de seguridad de los ACOD frente a warfarina varía según la edad: mientras que dabigatrán y rivaroxabán muestran mayor variabilidad, apixabán y edoxabán mantienen una buena tolerabilidad incluso en pacientes de 80 años o más.

En el estudio ENGAGE AF-TIMI 48, los pacientes ≥80 años que no cumplían criterios para reducción de dosis recibieron edoxabán en dosis alta (60 mg) o baja (30 mg). En este subgrupo, la dosis baja se asoció con una reducción significativa del riesgo de hemorragia mayor —particularmente gastrointestinal— sin un aumento de eventos cerebrovasculares. La concentración plasmática mínima y el grado de inhibición del factor Xa fueron comparables entre los pacientes mayores con dosis baja y los más jóvenes con dosis estándar. No obstante, la utilización fuera de indicación de dosis reducidas debe estar clínicamente justificada, ya que puede comprometer la eficacia.

Cabe destacar que los ensayos clínicos principales excluyeron a pacientes con aclaramiento de creatinina (CrCl) <25–30 mL/min, lo que limita la evidencia en esta población. El estudio ELDERCARE-AF abordó esta brecha evaluando edoxabán 15 mg diarios en pacientes muy ancianos con alto riesgo hemorrágico no aptos para dosis estándar. El tratamiento redujo significativamente el riesgo de ACV o embolia sistémica (HR 0,34), sin incremento estadísticamente significativo en hemorragia mayor (HR 1,87; p=0,09), y sin casos de sangrado fatal o intracraneal. Sin embargo, se observó un aumento en el riesgo de sangrado gastrointestinal (HR 2,85).

El beneficio clínico de edoxabán en este contexto se mantuvo constante sin interacción significativa con variables como edad, fragilidad, peso o función renal. No obstante, el riesgo de sangrado mayor fue mayor en pacientes ≥90 años y en aquellos con CrCl entre 15–29 mL/min, lo que requiere una evaluación minuciosa en estos subgrupos. En este último, la concentración plasmática mínima fue 1,65 veces superior, lo que puede explicar tanto su eficacia como su riesgo hemorrágico.

Estos hallazgos subrayan la necesidad de más estudios que incorporen enfoques de medicina personalizada, evalúen otros ACOD y consideren poblaciones de distintas etnias para optimizar el manejo en esta población particularmente vulnerable.

Dado que el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) aumenta progresivamente con la edad, la prevención mediante anticoagulación oral —incluidos los anticoagulantes orales directos (ACOD)— continúa siendo una de las estrategias farmacológicas más relevantes en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, diversos factores dificultan su utilización en esta población, lo que convierte al médico tratante en una figura clave para minimizar el riesgo de efectos adversos graves, como hemorragias mayores, especialmente intracraneales o fatales.

Entre las medidas modificables orientadas a reducir el riesgo de sangrado mayor, se destacan las siguientes (ver Ilustración Central):

1. Control óptimo de la presión arterial, conforme a las recomendaciones de las guías clínicas. En un subanálisis del registro ANAFIE (edad media: 81,4 años), se observó que la incidencia de ACV, sangrado mayor y hemorragia intracraneal aumentaba de manera significativa con cifras más altas de presión arterial sistólica domiciliaria. En comparación con pacientes con presión sistólica <125 mmHg, aquellos con valores ≥145 mmHg presentaron un riesgo significativamente mayor de estos eventos.
2. Selección y manejo individualizado del ACOD, considerando su perfil farmacocinético y farmacodinámico, así como las posibles interacciones farmacológicas.
3. Reevaluación sistemática del tratamiento concomitante, tanto para confirmar la indicación de cada fármaco como para identificar interacciones potenciales con la anticoagulación. Se debe minimizar el número total de medicamentos para reducir la polifarmacia.
4. Reconsideración del uso concomitante de antiagregantes plaquetarios, que debe evitarse en pacientes anticoagulados, a menos que exista una indicación específica. En lo posible, se recomienda suspender el antiagregante.
5. Manejo activo de antecedentes de sangrado, identificando y tratando su causa, con el fin de reducir el riesgo de resangrado durante el tratamiento anticoagulante.
6. Monitoreo periódico de la función renal y hepática, con identificación y tratamiento oportuno de cualquier deterioro. Si el daño no es reversible, debe revisarse el tipo y la dosis del anticoagulante; en ciertos casos, puede considerarse el uso de una dosis reducida, como la dosis ultrabaja de edoxabán, en pacientes que no toleren las dosis estándar aprobadas.
7. Abordaje integral de la fragilidad, una condición frecuente en este grupo etario. Es fundamental optimizar factores contribuyentes como la inactividad física y el bajo peso corporal, y adoptar medidas para prevenir caídas.

Finalmente, si a pesar de implementar estas estrategias se presentan hemorragias mayores o resangrados clínicamente relevantes, debe interrumpirse la anticoagulación y considerarse el uso de terapias alternativas, como el cierre o resección del apéndice auricular izquierdo.

Esta revisión de la evidencia sobre el uso de ACOD para mejorar los resultados en salud en pacientes ancianos y muy ancianos con FA muestra que estos pacientes siguen siendo un grupo poco estudiado, en especial aquellos con antecedentes de sangrado, insuficiencia renal grave, deterioro cognitivo y fragilidad. Estos pacientes suelen ser excluidos de los ensayos clínicos aleatorizados, lo que representa una limitación importante de esta revisión. Aunque persisten lagunas en el conocimiento, nuevas evidencias están comenzando a llenar ese vacío.