Los agentes más nuevos han reemplazado a la quimioterapia citotóxica y mejorado la supervivencia esperada de los pacientes con mieloma múltiple (MM).
Se desarrollaron varias moléculas pequeñas con objetivos definidos en las células MM y, en algunos casos, el microambiente.
- Agentes de unión a cereblon
Los agentes aprobados por la FDA son: talidomida, lenalidomida y pomalidomida. Los más nuevos son: iberdomida y mezigdomida.
Esta clase de agentes suele denominarse IMiD (immunomodulatory imide drugs) o CELMoD (fármacos moduladores de la ligasa E3 del cereblon). Estos fármacos fueron largamente rechazados hasta llegar actualmente a ser usados en el tratamiento del MM.
Luego de comprender el mecanismo de acción de la talidomida, Barlogie y col. la evaluaron clínicamente en el MM por sus propiedades antiangiogénicas, demostrando una eficacia notable comparada con las terapias estándar en uso hasta ese momento. Se han identificado propiedades inmunomoduladoras, como los efectos anti-TNFα y anti-IL6 y la inhibición de NF-actividad κB, que aumentan la posibilidad de mecanismos pleiotrópicos anti-MM.
El cereblon es un componente del complejo de ubiquitina ligasa E3, identificado como el objetivo molecular relevante de los efectos teratogénicos de la talidomida. Luego, se aclaró que la talidomida y la lenalidomida forman un puente molecular entre el cereblon y los factores de transcripción IKZF1 e IKZF3, lo que resulta en su ubiquitinación y posterior degradación proteasomal.
La degradación de IKZF3 reduce la transcripción de IRF4, un factor de transcripción crítico para la supervivencia de las células MM. Este mecanismo también explica las propiedades inmunomoduladoras pleiotrópicas de estos agentes.
En las células T, la pérdida de IKZF3 estimula la transcripción de IL2, lo que explica la capacidad de la lenalidomida para activar las célulasT. Mecanismos similares subyacen a la activación de las células NK.
Los mecanismos inmunomoduladores son la base para la combinación racional de agentes que se unen al cereblon con otras inmunoterapias contra el MM, en particular los anticuerpos (Ac) monoclonales (AcMc) daratumumab y elotuzumab. La lenalidomida y la pomalidomida son derivados estructurales de la talidomida y tienen mayor afinidad por el cereblon. Todos se administran por vía oral.
Estos 3 agentes tienen perfiles de toxicidad distintos, como la neuropatía periférica (talidomida), la mielosupresión (lenalidomida y pomalidomida) y una farmacocinética dependiente del riñón (lenalidomida). Se usan en monoterapia o combinados.
El éxito de los IMiD en la terapia del MM redireccionó la actividad de la ubiquitina ligasa a través de moléculas adaptadoras que se unen al cereblon como un nuevo mecanismo farmacológico que induce la degradación dirigida de proteínas. Este enfoque se está adaptando con nuevos diseños de moléculas, en un grupo conocido como PROTAC (quimeras dirigidas a la proteólisis), que vinculan el cereblon con proteínas diana de degradación alternativa, como los receptorres de andrógenos para el cáncer de próstata, de estrógenos para el cáncer de mama y la tirosinacinasa de Bruton para las neoplasias malignas de células B.
- Inhibidores del proteasoma
Los aprobados por la FDA som: bortezomib, carfilzomib e ixazomib.
Las células MM son muy sensibles a estos agentes, quizás por su enorme dependencia de la UPR. Tienen 3 actividades proteolíticas principales: símil quimotripsina, símil caspasa y símil tripsina, cada una mediada por diferentes subunidades de su núcleo proteolítico. Imitan a los sustratos peptídicos de estas unidades proteolíticas y, durante su intento de proteólisis, los sustratos artificiales se unen covalentemente al sitio activo de la proteasa y lo inactivan.
Los objetivos del bortezomib son las subunidades símil quimotripsina y símil caspasa. El carfilzomib y el ixazomib inhiben principalmente la subunidad símil quimotripsina. El bortezomib y el ixazomib se unen al proteasoma de forma reversible; el carfilzomib lo hace en forma irreversible. Esta unión irreversible es probablemente responsable de su actividad clínica más potente y su capacidad para superar la resistencia al bortezomib.
El bortezomib y el carfilzomib conllevan riesgos de toxicidad cardíaca y microangiopatía trombótica inducida por fármacos. Es probable que ambas toxicidades sean más comunes con el carfilzomib.
- Selinexor
Es un inhibidor de la proteína de exportación nuclear XPO1 por vía oral. Apuntar a la exportación nuclear es un enfoque terapéutico novedoso en oncología basado en la sobreexpresión de XPO1 y la ubicación incorrecta de sus sustratos.
La expresión de XPO1 se asocia con una supervivencia más corta. El selinexor ha mostrado gran actividad anti-MM y eficacia clínica. Fue aprobado para pacientes con MM recidivante/refractario. La dosis es 1 vez/semana combinado con otras terapias del MM.
- Venetoclax
Es un inhibidor oral de BCL-2. Es una terapia de primera línea, eficaz para un subgrupo de pacientes con MM definido citogenética o transcripcionalmente.
Las proteínas de la familia BCL-2 regulan el equilibrio entre señales proapoptóticas y antiapoptóticas. La dependencia de BCL-2 es una característica de las células B, mientras que las CP pasan a ser dependientes de MCL-1, otra proteína de la familia BCL-2.
Sin embargo, un subgrupo de MM exhibe un perfil de transcripción y epigenético más típico de las células B, de modo que la inhibición de BCL2 con venetoclax es clínicamente efectiva, pero claramente enriquecida en el subgrupo de MM con la translocación t(11;14) del gen IgH. El t(11;14) es un predictor de respuesta útil. pero no perfecto, ya que algunos pacientes sin t(11;14) también responden.
Actualmente, existen 3 AcMc para el MM: daratumumab, isatuximab, dirigido a CD38, y elotuzumab, dirigido a SLAMF7.
- Daratumumab
CD38 se expresa ampliamente en el subgrupo de células linfoides y mieloides, pero, normalmente, las CP y las del MM suelen exhibir niveles más elevados de CD38 en la superficie celular de linajes hematopoyéticos. El daratumumab es un Ac anti-CD38 completamente humano para el tratamiento del MM. Se puede administrar como infusión iv o por vía sc, combinado con hialuronidasa. Provoca reacciones alérgicas. Poca probabilidad de infección y citopenias leves. Puede dar resultados positivos falsos en las pruebas de compatibilidad sanguínea, lo que hay que tener en cuenta a la hora de transfundir. Al inicio es eficaz en monoterapia y más tarde combinado con los fármacos más comunbes. Podría haber sinergia entre el daratumumab y los IMiD.
- Isatuximab
Es un AcMc anti-CD38 quimérico que se usa solo o combinado. La supervivencia libre de progresión media es de solo 1,6 meses. Es un agente más nuevo, poco utilizado y solo se usa en infusión iv.
- Elotuzumab
Es un AcMc humanizado dirigido a SLAMF7, una glicoproteína de la superficie celular. Se expresa mayormente en las CP malignas y normales y, en niveles más bajos, en las células NK, células T, CD8+, células B activadas y dendríticas maduras. Su mecanismo de acción es el compromiso de los receptores Fc de las células NK, la activación directa de las células NK mediante la interacción de SLAMF7 expresado en las células NK y facilitación de las interacciones CS1–CS1 homotípicas entre las células NK y las células MM. Estas propiedades funcionales harían que sea clínicamente poco eficaz como agente único, pero es eficaz combinado con IMiD. Combinado con lenalidomida o pomalidomida y dexametasona fue más eficaz para el MM recidivante que combinado con IMiD y dexametasona.
Esta terapia implica la activación ex vivo y la modificación genética de las células T autólogas para expresar un receptor de superficie celular que se une a un objetivo de la superficie celular en una célula maligna y traduce una señal activadora a las células T, resultando en la activación directa de su citotoxicidad contra las células malignas.
Habitualmente, el MM no expresa CD19, por lo que el desarrollo de células T CAR para el MM se centra en otros objetivos de la superficie celular. La citotoxicidad más potente y duradera de T CAR es superior a la de los Ac Mc; el potencial de toxicidad fuera del objetivo es mayor si el antígeno objetivo es expresado en tejidos normales. Además, los objetivos de las células T CAR que se coexpresan en las células T crean el potencial de citotoxicidad de las células T CAR contra otras células T CAR, denominadas células T CAR fraticidas. Por ello, CD38 y SLAMF7 se han considerado objetivos de segundo nivel para el desarrollo de la terapia con células T CAR, y los esfuerzos se han centrado principalmente en BCMA y, el más nuevo, GPRC5D (receptor acoplado a proteína G, clase C, grupo 5), cuya expresión está más limitada a las células MM.
Existen 2 terapias de células T CAR anti BCMA para el MM: idecabtagene vicleucel (ide-cel) y ciltacabtagene autoleucel. Las toxicidades importantes de las células T CAR anti-CD19 también se han observado con las células T CAR anti BCMA e incluyen el síndrome de liberación de citocinas (CRS), el síndrome de neurotoxicidad de células efectoras inmunitarias (ICANS) y el riesgo de infección y citopenias prolongadas.
Las células T CAR anti BCMA comparten las toxicidades de las células T CAR anti-CD19 y también tienen toxicidades neurológicas de mecanismo incierto. Con el cilta-cel, un subgrupo de pacientes experimentó un trastorno cognitivo y del movimiento de aparición tardía de tipo parkinsoniano, fatal en algunos casos. En estudio de autopsias se halló infiltración de células T en los ganglios basales. Con cilta-cel e ide-cel se informaron casos de parkinsonismo y neuropatías periféricas ocasionales, incluidas parálisis de los nervios craneales.
El ide-cel y el cilta-cel están aprobados para pacientes que hayan recibido ≥4 dosis previas de líneas de terapias paa el MM. Las tasas de respuesta (al menos un 50 % de disminución de la carga de la enfermedad) fue notable en los pacientes refractarios a terapias anteriores: 81 % con ide-cel y 97 % con cilta-cel. La durabilidad también fue impresionante, con una supervivencia libre de progresión media de 12 meses para ide-cel. En el MM recidivante, el cilta-cel ha mostrado una supervivencia más prolongada comparado con las opciones estándar. Sin embargo, ambos agentes no son confiablemente curativos del MM.
Como alternativa al uso de células T se han desarrollado moléculas biespecíficas que se unen a las células T y a las células cancerosas in vivo. Su objetivo es redirigir la especificidad de las células T autólogas.
Estas moléculas se conectan a CD3, un componente del complejo receptor de células T transmisoras de una señal activadora. El primer agente aprobado para el cáncer fue la blinatumomab, dirigido a CD3 y CD19, para el tratamiento de la leucemia linfoblástica de células B aguda. El blinatumomab es un heterodímero de fragmentos variables de Ig de cadenas pesadas y ligeras, de una vida media corta. Requiere infusión iv continua.
Un AcBi anti BCMA/CD3 configurado de manera similar, la molécula AMG420, fue el primer agente que demostró eficacia en el MM recidivante/refractario (tasa de respuesta fue 70 %) rivalizando con las respuestas a las células T CAR.
Se están desarrollando muchas moléculas biespecíficass anti BCMA/CD3 formateadas como Ac de longitud completa, con vidas medias más largas (útiles para administración intermitente). El primer agente de este tipo, el teclistamab, espera ser aprobado. Tasa de respuesta 63 % y 69 % en pacientes que ya han sido tratados por MM. Se desarrollaron otros AcBi, el anti GPRC5D y el homólogo del receptor Fc 5 (FcRH5), un objetivo nuevo de la superficie celular en el MM.
Las toxicidades de los AcBi y de las células T CAR son similares. El riesgo de CRS de alto grado o de ICANS, derivados de los AcBi, puede ser menor que el de las células T CAR.
El cevostimab es un AcBi anti FCRH5/CD3, eficaz en casi todos los pacientes, brindando un control duradero del MM después de suspender la terapia. La eficacia de los AcBi depende de la salud de las células T del paciente, lo que justifica las evaluaciones clínicas en curso de los AcBi en líneas más tempranas de tratamiento del MM.
Los CAF son AcMc dirigidos a objetivos de la superficie celular que se conjugan con potentes moléculas de quimioterapia. Estas quimioterapias serían demasiado tóxicas por vía sistémica, pero la conjugación del Ac permite la administración dirigida a la célula cancerosa con una exposición sistémica mínima.
El belantamabmafadotina es un CAF anti BCMA que utiliza el inhibidor de microtúbulos monometil auristatina F. Fue aprobado apresuradamente y luego retirado del mercado por dudas sobre su eficacia, pero sigue bajo investigación.
| Vías de tratamiento modernas |
La complejidad de las distintas etapas del desarrollo de estos agentes atenta contra la evidencia necesaria para una buena práctica. A pesar de ello, existen muchas vías de tratamiento con excelentes resultados, control de la enfermedad a largo plazo y buena calidad de vida.
- Terapia inicial
La terapia moderna de primera línea generalmente consiste en un régimen triple con 2 agentes más dexametasona semanal. Los más eficaces combinan lenalidomida y dexametasona con bortezomib, o daratumumab (un IMiD) con un InPr o un AcMc anti CD38.
La lenalidomida más bortezomib más dexametasona mejora la supervivencia mejor que lenalidomida y dexametasona solas. Como alternativa, se usa bortezomib y talidomida más dexametasona.
Los regímenes triples producen una respuesta inicial y una reversión de las complicaciones, con una supervivencia más prolongada que los regímenes dobles. El carfilzomib es más potente que el bortezomib, pero no parece mejorar los resultados de la terapia inicial.
Los regímenes cuádruples con Ac anti CD38, IMiD, InhP y dexametasona obtienen mayor profundidad de respuesta y supervivencia libre de progresión que los regímenes triples. Son ampliamente aceptados y solo se aplican en pacientes que no responden a la terapia triple.
El trasplante autólogo de células madre implica la administración de quimioterapia con fármacos citotóxicos mieloablativos seguidos de la infusión de células madre hematopoyéticas autólogas previamente recolectadas para permitir la reconstitución hematopoyética. Tras la respuesta a varios meses de terapia de primera línea con múltiples agentes, con o sin trasplante celular, la terapia de mantenimiento con lenalidomida en dosis bajas mejora la supervivencia libre de progresión.
En la gran mayoría de los casos, las terapias de primera línea permiten varios años de control del MM. Los pacientes en terapia de mantenimiento deben someterse a pruebas de laboratorio y evaluación clínica periódicas para controlar la progresión de la enfermedad.
- Terapia del mieloma recidivante
Si la enfermedad progresa durante la secuencia de terapias de primera línea iniciales se indicará terapia de segunda línea, cuya elección depende de los agentes de primera línea usados, las toxicidades experimentadas, el ritmo de progresión de la enfermedad y las comorbilidades médicas.
En estos casos se prefieren los regímenes triples. Para el MM recidivante, se deben aplicar múltiples líneas sucesivas de terapia.
El tratamiento se puede dividir en terapia para recaídas temprana (1-3 líneas de terapia previas) y tardía (≥4 líneas de terapia previas). Los regímenes triples usados en las recaídas tempranas consisten en un Ac anti CD38 con diversas combinaciones: un IMiD, carfilzomib, carfilzomib más pomalidomida, elotuzumab más un IMiD. En todos, el agregado de dexametasona. La terapia para la recaída tardía se basa en agentes que generalmente son aprobados solo para la terapia de recaída tardía (en particular, selinexor, células T CAR y AcBi, y, a veces, quimioterapia citotóxica).
Después de múltiples recaídas, es importante considerar con el paciente la existencia de una enfermedad intratable y la necesidad de cuidados paliativos.