| Introducción |
El envejecimiento se caracteriza por nueve características genéticas: inestabilidad genómica, desgaste de telómeros, alteraciones epigenéticas, pérdida de proteostasis, detección de nutrientes desregulada, disfunción mitocondrial, senescencia celular, agotamiento de células madre y comunicación intercelular alterada. En promedio, las personas mayores de 30 años experimentan pérdida de células en varios órganos.
El envejecimiento también está acompañado por desmineralización de los huesos, lo que reduce su densidad, y cambios en el contenido de agua del cuerpo, que influyen en la salud general. Otro proceso clave durante el envejecimiento es la acumulación de grasa corporal en la mediana edad.
Por otro lado, el conjunto de genomas de todos los microbios (incluidas bacterias y hongos) y virus, así como los elementos estructurales microbianos que habitan en el huésped, se denomina "microbioma". Sin embargo, los términos "microbioma" y "microbiota" a menudo se usan indistintamente, aunque existen diferencias importantes entre los dos.
La microbiota se refiere a los microorganismos vivos presentes en un entorno definido, como el intestino, la boca o la piel. La microbiota intestinal (MI) humana comprende una comunidad microbiana rica y diversa que consta de más de un billón de microorganismos que viven en armonía entre sí.
| Dinámica del microbioma intestinal durante la vida humana |
El microbioma intestinal y los procesos de envejecimiento están influenciados por varios factores intrínsecos y extrínsecos. El microbioma intestinal transduce señales ambientales, modula los factores de riesgo de enfermedades en todos los grupos de edad y varía con la edad del huésped.
La riqueza general del microbioma intestinal disminuye mientras que un grupo bacteriano particular vinculado a la fragilidad aumenta cuando se aplican medidas de edad biológica con ajustes para la edad cronológica.
> Alteraciones del microbioma intestinal en la infancia y la niñez temprana
Al nacer, un ambiente estéril se transforma en una ecología microbiana rica y activa. Aunque el embrión se considera estéril, la presencia de gérmenes en el semen, la placenta, el líquido amniótico, la sangre del cordón umbilical y el meconio indica que el feto está colonizado por microbios en el útero. Esto sugiere que la transmisión del microbioma materno a la descendencia podría ocurrir verticalmente.
Se sabe que la MI de los bebés (<1 año) es menos diversa, mientras que la de los adultos es relativamente estable. La microbiota materna principal de los bebés se puede clasificar en seis grupos según la población y la composición predominantes:
- El grupo 1 incluye Bifidobacteriales, Lactobacillales, Anaerostipes, Clostridiales y Faecalibacterium;
- el grupo 2 incluye Verrucomicrobiales y Bacteroidales;
- el grupo 3 incluye Clostridiales;
- el grupo 4 incluye Enterobacteriales;
- el grupo 5 incluye Pasteurellales;
- y el grupo 6 incluye principalmente Selenomonadales.
Los recién nacidos están expuestos a microorganismos vaginales durante el parto, que están dominados principalmente por Prevotella y Lactobacillus. Los nacidos por cesárea tienen una prevalencia de Corynebacterium, Staphylococcus y Propionibacterium spp, similar a la composición microbiana que se encuentra en la piel.
En los bebés amamantados, la MI está predominada por Bifidobacterium, mientras que Bacteroides y Bifidobacterium predominan en el microbioma intestinal de bebés alimentados con fórmula. La lactancia expone al bebé a microorganismos, agentes antibacterianos y nutrientes de la madre, cruciales para su bienestar. Los oligosacáridos de la leche humana (HMO), prebióticos naturales presentes en la leche materna, influyen específicamente en el desarrollo de bacterias beneficiosas en un bebé.
En el primer año de vida, hasta el destete, los microbios oportunistas colonizan el ecosistema intestinal en función del entorno al que está expuesto el bebé. Esta colonización temprana muestra el predominio primario de aerobios como Staphylococcus, Streptococcus y enterobacterias, seguidos de colonizadores anaeróbicos como clostridios y eubacterias.
Después del destete, el sistema inmunitario intestinal y la mucosa intestinal experimentan cambios de desarrollo. Estos cambios, junto con la introducción de alimentos sólidos, provocan la transformación del microbioma humano en una composición similar a la de un adulto que es resistente y se caracteriza por una mayor diversidad microbiana, que permanece en gran medida constante durante la adultez sana.
> Alteraciones del microbioma intestinal durante la pubertad y la adultez
El microbioma adulto adquiere características relacionadas con el género debido a la influencia de las hormonas sexuales asociadas con la pubertad. También se han observado diferencias en el microbioma basadas en el sexo. Las hormonas sexuales, incluidos los estrógenos y la testosterona, desempeñan un papel significativo al influir en la microbiota génica durante la adolescencia o la pubertad (13 a 17 años de edad).
En la edad adulta, el microbioma intestinal alcanza su nivel más alto de complejidad y riqueza, con el desarrollo de un fuerte “microbioma central” que aumenta la adaptabilidad y disminuye la sensibilidad a las tensiones internas y externas. La madurez del microbioma ocurre simultáneamente con el crecimiento de los órganos del huésped, particularmente el intestino, que se alarga con la edad y crea nuevos hábitats para que el microbioma se diversifique y se multiplique.
Se estima que un ecosistema intestinal de un adulto sano incluye alrededor de 1000 a 1200 filotipos hasta el nivel de especie, de los cuales el 75-82 % se consideran incultivables. Un porcentaje sustancial de esta diversidad (90-99 %) está restringida a los filos bacterianos Firmicutes (incluidos los géneros principales Clostridium, Faecalibacterium, Lactobacilli, Ruminococcus) y Bacteroidetes (Bacteroides, Prevotella), donde los Firmicutes dominantes (50-80 %) están compuestos predominantemente por bacterias de los grupos de Clostridium XIVa y IV.
El intestino humano también contiene otras bacterias que pertenecen a los filos Actinobacteria (3-15 %), principalmente el género Bifidobacterium; Proteobacteria (1-20 %), principalmente Escherichia, Helicobacter, Shigella; Verrucomicrobia (0,1 %), principalmente Akkermansia, Cyanobacteria, Fusobacteria, Lentisphaerae y Spirochaetes.
> Alteraciones del microbioma intestinal en el grupo de edad avanzada
La microbiota de los ancianos se caracteriza generalmente por una disminución de la diversidad microbiana, la aparición de filos Bacteroidetes a expensas de Firmicutes, un aumento en la abundancia de enteropatógenos oportunistas y una disminución de las especies que producen ácidos grasos de cadena corta (AGCC), en particular butirato. El microbioma se ha relacionado con alteraciones en la densidad ósea con la edad.
Lactobacillus reuteri ha mostrado resultados promisorios en el mantenimiento y aumento de la densidad mineral ósea. La microbiota de tipo envejecido exhibe una comunidad microbiana menos diversa, similar a lo que ocurre durante las etapas iniciales de la vida. Se caracteriza por un aumento de aerobios facultativos ambientales, como Staphylococcus, Streptococcus y Enterobacteriaceae, junto con una disminución de anaerobios como Bacteroidetes y Clostridium.
Se han observado asociaciones interesantes entre el envejecimiento y la diversidad del microbioma en términos de cantidad de especies distintas y abundancia relativa (riqueza y uniformidad) en un ecosistema microbiano determinado o entre ecosistemas. Una mayor diversidad α taxonómica del intestino está relacionada con una mayor esperanza de vida y un mejor envejecimiento.
| Factores que afectan las alteraciones relacionadas con el envejecimiento en los huéspedes y sus microbiomas intestinales |
El microbioma intestinal desempeña un rol esencial en la salud del huésped al educar al sistema inmune y producir metabolitos microbianos que promueven la salud como los AGCC, que son metabolitos característicos del envejecimiento saludable. Las perturbaciones en la homeostasis intestinal son comunes con el envejecimiento, lo que provoca una afección denominada "intestino permeable", definida como una mayor permeabilidad del intestino y un bloqueo no regulado de la unión estrecha.
Las personas mayores sufren disbiosis del MI. La mayor permeabilidad intestinal permite que sustancias extrañas ingresen al torrente sanguíneo y luego circulen por todo el cuerpo, conduciendo a una inflamación sistémica. El envejecimiento inflamatorio está relacionado con varias patologías relacionadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP), la obesidad, la enfermedad cardíaca, la diabetes tipo 2 y el cáncer.
En los seres humanos se han observado asociaciones entre el uso de antibióticos en las primeras etapas de la vida y el aumento de factores de riesgo para una esperanza de vida más corta, como la susceptibilidad a las infecciones y la obesidad.
La masa muscular, la potencia y la funcionalidad disminuyen entre un 3 y un 8 % por década en personas de 30 a 60 años, y la tasa de disminución es más alta para los mayores de 60 años. El microbioma intestinal contribuye a la determinación de la masa, la función y la arquitectura del músculo esquelético como parte del proceso de envejecimiento. Se sabe que la disbiosis intestinal y el intestino permeable tienen una asociación negativa con la síntesis de proteínas musculares debido a la inflamación y la disminución de la acción de defensa ante la infección.
La piel es parte de la inmunidad innata, siendo la primera línea de defensa. Con la edad, la piel se vuelve seca, rígida e inflexible, perdiendo parte de sus tejidos grasos, volviéndose delgada con glándulas sudoríparas deterioradas. El microbioma intestinal influye en el microbioma de la piel a través del eje intestino-piel y el eje intestino-piel-cerebro.
| Interacción entre la inmunidad y el microbioma intestinal en el envejecimiento |
La inmunosenescencia y el envejecimiento inflamatorio son dos características distintivas importantes del sistema inmunitario en los ancianos. La inmunosenescencia representa una disminución de la respuesta inmunitaria en las células envejecidas y es un proceso biológico complejo. Predispone a la población anciana a infecciones y comorbilidades, y los ancianos muestran respuestas de vacunación más débiles. Con el avance de la edad, el microbioma afecta la inmunidad y predispone a las personas a trastornos oxidativos e inflamatorios.
Desde la infancia hasta la vejez, la composición y el desarrollo del microbioma intestinal son esenciales para el funcionamiento, la maduración y la regulación del sistema inmune. La pérdida de diversidad microbiana o modificaciones en la composición del microbioma intestinal (a menudo denominada disbiosis) pueden potenciar el envejecimiento y la enfermedad.
Durante el envejecimiento, el microbioma del huésped influye en el sistema inmunitario local, además de la epigenética y las alteraciones del metabolismo del huésped. Estudios recientes confirmaron que las células inmunes son responsables de la regulación bidireccional de los cambios en la diversidad del microbioma intestinal. Se sabe que varias especies bacterianas intestinales tienen el potencial de suprimir la respuesta proinflamatoria a nivel del epitelio intestinal o bloquear indirectamente la transcripción de genes proinflamatorios.
| Asociaciones de alteraciones metabólicas del huésped, microbioma intestinal y envejecimiento |
Los microorganismos producen una amplia gama de moléculas orgánicas e inorgánicas que pueden interferir con el metabolismo del huésped y afectar el envejecimiento. Las poliaminas son pequeñas moléculas orgánicas que participan en diversos procesos fisiológicos, como el crecimiento celular, la diferenciación y la apoptosis. Estos metabolitos derivados del microbioma intestinal son esenciales para el funcionamiento celular normal y desempeñan un rol importante en el envejecimiento.
Varios estudios han sugerido que las poliaminas no solo aumentan la longevidad, sino que promueven un envejecimiento saludable al mejorar los marcadores relacionados con la edad y proteger contra el deterioro de la memoria por la edad.
Las especies reactivas de oxígeno (ROS) son metabolitos que contienen oxígeno parcialmente reducido, producidos principalmente por las mitocondrias dentro de una célula. Estas moléculas pueden causar estrés oxidativo y dañar componentes celulares como proteínas, lípidos y ADN, lo que conduce a varias enfermedades relacionadas con la edad y al proceso general de envejecimiento. A medida que envejecemos, la capacidad del cuerpo para regular la producción de ROS disminuye, lo que conduce a un aumento del daño oxidativo.
El amiloide extracelular es producido por microbios intestinales y puede alterar la proteostasis, formando agregados insolubles que aceleran el desarrollo de la amiloidosis cerebral. La carga de amiloide bacteriano aumenta debido al sistema gastrointestinal y la modificación inmunitaria propia de la edad, lo que afecta la homeostasis.
A medida que se envejece, la capacidad del cuerpo para eliminar amiloide disminuye, lo que lleva a su acumulación y agregación en el cerebro. Estas placas amiloideas pueden interferir con el funcionamiento normal de las células cerebrales, causando inflamación, estrés oxidativo y, en última instancia, muerte celular.
| Neuropatologías relacionadas con la edad y variaciones de la MI |
Los sistemas neuronales centrales y entéricos se comunican de forma bidireccional a través del eje intestino-cerebro (también conocido como eje microbioma-intestino-cerebro), que conecta las regiones cognitivas y emocionales del cerebro con las funciones periféricas del intestino. El microbioma intestinal humano se ha asociado con el origen y el tratamiento de múltiples trastornos neurológicos, como la esclerosis múltiple, la EA y la EP. Curiosamente, la incidencia y la gravedad de estas enfermedades también aumentan con la edad.
El comportamiento está regulado por hormonas gastrointestinales liberadas localmente o por fragmentos bacterianos y metabolitos que interactúan con el sistema nervioso central. Además, se ha demostrado que la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y la liberación de serotonina están controladas por las bacterias intestinales.
La alteración relacionada con la edad en la morfología de la microglía se denomina microglía distrófica y se vincula íntimamente con la enfermedad neurodegenerativa. Se observó un microbioma intestinal alterado en pacientes con EA, con una menor abundancia de Firmicutes y Actinobacteria y mayor abundancia relativa de Bacteroidetes.
La EP es una enfermedad neurodegenerativa peculiar marcada por la pérdida de células de la sustancia negra y recientemente se ha relacionado con disbiosis microbiana intestinal. En pacientes con EP con complicaciones motoras, la abundancia relativa del género Blautia de la familia Lachnospiraceae disminuyó, mientras hubo un aumento en el género Lactobacillus.
| Envejecimiento de las células madre y microbioma intestinal |
Las células madre intestinales desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis intestinal y la reparación del tejido epitelial dañado. Estas células funcionan de manera regenerativa para generar tejido nuevo a lo largo de la fase de crecimiento y reparar el tejido dañado durante el proceso de envejecimiento.
Las interacciones entre el microbioma intestinal y las células madre intestinales son cruciales porque, si se comprende esta interacción, puede ser posible abordar varios trastornos que requieren terapia con células madre, curar heridas y mejorar la durabilidad de los trasplantes de órganos.
En el campo del antienvejecimiento, se considera que las células madre tienen un gran potencial. En numerosos órganos se ha demostrado que a medida que envejecemos, las células madre pierden su capacidad de autorrenovación y diferenciación y se quedan sin recursos.
El microbioma del huésped, las hormonas, el sistema inmunitario local, la inflamación sistémica y la estructura del nicho son solo algunos ejemplos de factores microambientales y sistémicos que influyen en el envejecimiento de las células madre.
| Modulación del microbioma para un envejecimiento saludable |
Actualmente, varios estudios informan que el envejecimiento está asociado con una mayor disbiosis en el intestino, donde los microbios proinflamatorios se enriquecen a expensas de los comensales intestinales beneficiosos. La composición microbiana intestinal de las personas mayores y centenarias se caracteriza por una reducción en la diversidad bacteriana y el agotamiento de géneros promotores de la salud, como Bifidobacterium y Lactobacillus. Como resultado, las poblaciones que envejecen pueden ser más propensas a la inflamación y la morbilidad.
Se recomienda la administración de suplementos pre y probióticos como un enfoque para corregir tales cambios disbióticos en la microbiota intestinal envejecida.
La mayoría de los probióticos utilizados hoy en día son bifidobacterias y subpoblaciones de lactobacilos, ampliamente considerados como los constituyentes promotores de la salud del microbioma humano. Los probióticos son generalmente reconocidos como seguros para el consumo humano y pueden aportar importantes beneficios para la salud a los ancianos. Estos beneficios incluyen:
- la modulación del microbioma,
- la prevención de trastornos inflamatorios intestinales,
- la mejora de la función de la barrera intestinal,
- la estimulación del sistema inmunitario innato
- y las mejoras en la función cognitiva y la calidad de vida.
Se ha observado que la administración de probióticos controla muchas afecciones fisiopatológicas relacionadas con la edad. La ingesta de probióticos puede aumentar la inmunidad y mejorar varios marcadores relacionados con el sistema inmunitario. La terapia probiótica reduce el dolor abdominal, mejora los movimientos intestinales y la salud bucal y aumenta los niveles de vitaminas en la sangre. Los probióticos también pueden tener un impacto positivo en el bienestar general de los ancianos al disminuir la ansiedad y la depresión, mejorar las funciones cognitivas y aliviar el estrés.
Además de las intervenciones probióticas, la actividad física juega un papel fundamental en la modulación del microbioma intestinal. El ejercicio regular se ha relacionado con un microbioma intestinal diverso y equilibrado, lo cual es crucial para mantener la salud general y prevenir enfermedades relacionadas con la edad.
| Direcciones futuras |
Con la introducción de nuevas técnicas de biología molecular y los avances en las tecnologías de secuenciación de última generación, se tuvo una instantánea del microbioma intestinal y sus componentes taxonómicos y funcionales. Comprender los factores que unen al microbioma intestinal y una vida larga y saludable es un desafío importante.
Teniendo en cuenta que las alteraciones metabólicas están asociadas con el envejecimiento, presumiblemente reflejando cambios en los roles biológicos del huésped y el microbioma, el perfil metabólico puede servir como un método prometedor para determinar la edad biológica de una persona. Al analizar los metabolitos microbianos circulantes, se puede establecer un reloj biológico del envejecimiento, aunque este campo de investigación aún está en sus inicios. Además, los estudios proteómicos son cada vez más útiles para comprender la composición y el funcionamiento de las proteínas microbianas en diversos aspectos de la salud.
Los avances en los diferentes campos “ómicos” proporcionan una comprensión clara de varias interacciones entre el huésped y el microbio y sus influencias en el envejecimiento. Para mejorar el microbioma intestinal y fomentar un envejecimiento saludable se han utilizado técnicas como el trasplante de microbioma fecal (TMF) y el tratamiento probiótico oral.
La administración de prebióticos y probióticos puede mitigar las alteraciones relacionadas con la edad vinculadas con la sarcopenia y la longevidad. Estudios más enfocados en la exploración metagenómica de la población envejecida ayudarían a identificar información microbiana a nivel de especie positivamente asociada con el proceso de envejecimiento saludable.
Dado que se sabe que los trastornos relacionados con la edad aumentan la permeabilidad intestinal, recuperar la permeabilidad intestinal mediante TMF puede ser una técnica medicinal regenerativa y exitosa en la producción de células madre para los ancianos. Sin embargo, se necesita más investigación.
| Conclusiones |
Aunque el envejecimiento es un proceso biológico complejo que aún no se ha entendido por completo, tenemos un volumen cada vez mayor de evidencia que respalda la existencia de un diálogo entre el microbioma intestinal de un huésped y su proceso de envejecimiento.
El envejecimiento provoca cambios en el microbioma intestinal, alterando su equilibrio y funcionalidad, lo que puede acelerar la senescencia a través de procesos inflamatorios y la producción reducida de metabolitos beneficiosos.
Los avances en los diversos campos "ómicos" nos han proporcionado una comprensión clara de varias interacciones entre el huésped y los microbios, sus influencias en el envejecimiento y el enriquecimiento de ciertos taxones asociados a la longevidad, como Bifidobacterium, Christensenellaceae y Akkermansia, ofreciendo vías prometedoras para intervenciones como el TMF y los tratamientos probióticos.