Las infecciones virales agudas del tracto respiratorio superior (IVTR) son las enfermedades más comunes en los seres humanos, ya que cada adulto puede sufrir de 2 a 5 resfríos por año, y los niños en edad escolar, de 7 a 10. Los síntomas de las IVTR son tan comunes que el autodiagnóstico de resfrío o influenza es habitual entre el público general y el diagnóstico clínico suele ser el único diagnóstico aplicado por el médico. Existen cerca de 200 tipos de virus con serología diferente causantes de las IVTR, siendo los más comunes los rinovirus.

Existe mucha información sobre la biología molecular de los virus asociados con las IVTR pero, en relación, poco es lo que se conoce sobre el origen de los síntomas que las acompañan. Es importante conocer la fisiopatología de esos síntomas y para evaluar la eficacia de los tratamientos nuevos, los trabajos clínicos tienen más en cuenta las modificaciones de los puntajes de los síntomas, usadas como parámetro principal, que los cambios en la titulación viral en la vía aérea o la diseminación del virus.

Las diferencias en la presentación clínica no son útiles para identificar la causa de la IVTR pero cada vez cobra más valor porque puede orientar al diagnóstico sintomático de las infecciones virales emergentes como la pandemia de gripe y el síndrome respiratorio agudo grave (SARS), dado que el diagnóstico precoz es importante para cualquier tratamiento antiviral y para iniciar las medidas de salud pública para la comunidad.

En esta revisión, el autor analiza los mecanismos que generan los síntomas asociados a las IVTR, en especial el resfrío y la gripe, pero no se dedican en detalle a la virología, excepto en relación con los síntomas.

¿Es refrío o gripe?

La expresión clínica de las IVTR es variable y está influenciada por la naturaleza del virus infectante, pero más lo está por la edad y el estado de salud del paciente, y por los antecedentes inmunológicos del huésped. Por esto, las IVTR pueden cursar sin síntomas, producir la muerte o, más comúnmente, presentarse como una enfermedad autolimitante. El “resfrío común” y la “gripe” son síndromes con síntomas reconocibles causados por la infección viral del tracto respiratorio superior. Es difícil definir los síndromes con exactitud, dice el autor, porque las variantes en la gravedad, la duración y los tipos de síntomas son muchas. Los rinovirus son responsables del 30 al 50% de los resfríos, mientras que los coronavirus son la segunda causa más común (10-15% de los resfríos). Los virus de la gripe causan el 5 al 15% de los resfríos, y los virus del resfrío, como el sincicial respiratorio, son los responsables de la mayoría de las enfermedades símil gripe, lo que demuestra la existencia de la superposición etiológica y de síntomas entre los síndromes del resfrío y la gripe. 

El resfrío común fue definido como una enfermedad leve de corta duración, con síntomas iniciales como cefalea, estornudos, escalofríos e irritación de garganta; los síntomas tardíos son la rinorrea, la obstrucción nasal, la tos y el decaimiento. En general, la intensidad de los síntomas aumenta con rapidez entre los 7 y los 10 días, pero algunos síntomas permanecen más de 3 semanas. Los resfríos en el adulto no suelen ir acompañados de fiebre y algunos individuos tienen hipotermia oral durante el comienzo del resfrío. Los estudios realizados comprobaron que no es posible identificar al virus de acuerdo con los síntomas que se presentan.

El síndrome de la gripe tiene un comienzo súbito y se caracteriza por fiebre, cefalea, tos y dolor de garganta, mialgias, congestión nasal, debilidad y anorexia. Existen agentes antivirales para el tratamiento de la gripe pero no son eficaces contra otras causas de IVTR, por lo tanto, es muy importante el diagnóstico clínico precoz para diferenciar la influenza del resfrío común. Los mejores predictores de gripe son la tos y la fiebre, su valor predictivo es de alrededor del 80%, y sirve para diferenciar la gripe de una población con síntomas símil gripe.

Sintomatología

Los síntomas de IVTR aparecen en respuesta a la infección viral de la vía aérea superior y sus características dependen principalmente de la respuesta inmunológica a la infección. No se han encontrado diferencias morfológicas en el epitelio nasal de los voluntarios infectados, aparte de un aumento importante de los leucocitos ya al inicio de la infección. Los macrófagos son más específicos para monitorear la infección. Estas células poseen receptores que se combinan con los componentes de los virus o bacterias patógenas y desencadenan la producción de citocinas. Éstas actúan reclutando otras células inmunológicas, estimulan la inflamación y generan síntomas sistémicos como la fiebre. Los síntomas de IVTR son generados por una mezcla de citocinas y mediadores proinflamatorios. Uno de éstos es la bradicinina, a la cual se le adjudica el papel principal en la generación de los síntomas locales de las IVTR (irritación de garganta, congestión nasal), mientras que se cree que las citocinas son responsables de los síntomas sistémicos (fiebre).

Irritación de la garganta

Suele ser el primer síntoma de IVTR. Puede estar relacionado con la fase inicial de la infección viral de la nasofaringe más que la del epitelio nasal. A partir de la inoculación en el cornete inferior, luego la infección se disemina hacia la nariz. Se ha demostrado que la administración intranasal de bradicinina causa síntomas de rinitis e irritación de garganta, y es posible que el síntoma tenga su origen en la formación de bradicinina en la vía aérea. La irritación de la garganta puede traer dolor y acompañar a la nasofaringitis, la faringitis o la tonsilitis; estas condiciones pueden también ser síntomas de una infección bacteriana. El síntoma suele estar causado por la acción de las prostaglandinas y la bradicinina sobre las terminaciones de los nervios sensitivos en la vía aérea. La sensación de dolor está mediada por los nervios craneanos que inervan la nasofaringe y la faringe.

Estornudos

Como la irritación de las fauces, este síntoma es precoz en las IVTR. Está mediado por el nervio trigémino, el cual inerva el epitelio nasal y la parte anterior de la nasofaringe, a través de sus fibras sensitivas. El estornudo puede estar mediado por la estimulación de los receptores histamínicos en la vía trigeminal, dado que la administración intranasal de histamina causa estornudos. Los nervios trigéminos transmiten información al centro del estornudo en el tronco cerebral y activan un reflejo en las ramas motoras y parasimpáticas del nervio facial, activando los músculos respiratorios.

El centro del estornudo coordina las acciones inspiratorias y espiratorias del estornudo a través de los músculos respiratorios, mientras que la vía parasimpática está relacionada con el lagrimeo y la congestión nasal. Durante el estornudo también se produce el cierre ocular, por activación de los músculos faciales, indicando la relación existente entre los reflejos protectores de la nariz y los ojos. Un fenómeno común, dice el autor, es el “estornudo fótico”, causado por el aumento súbito de la intensidad de la luz, demostrando de nuevo la superposición de los reflejos protectores nasales y oculares.

El estornudo activa las vías parasimpáticas de las glándulas nasales, lo que parece ejercer cierto control colinérgico del estornudo, ya que los anticolinérgicos como el ipratropio y la primera generación de antihistamínicos se puede disminuir el estornudo.

Rinorrea

La rinorrea de la IVTR es una mezcla compleja de elementos derivados de las glándulas, células caliciformes, células plasmáticas y exudados plasmáticos de los capilares. La secreción nasal acuosa es un síntoma precoz de las IVTR y suele acompañarse de estornudos. Esta fase inicial de la secreción nasal corresponde a la secreción glandular refleja provocada por la estimulación de los nervios trigéminos, como fue demostrado en un estudio con anticolinérgicos como el ipratropio. La rinorrea también consiste en un exudado plasmático rico en proteínas derivado de los capilares subepiteliales, lo que puede explicar porqué los anticolinérgicos solo brindan un alivio parcial a esta rinorrea.

El color de la rinorrea y del esputo, que puede ir del amarillo claro al verde, suele usarse para decidir el uso de antibióticos, pero no se ha confirmado su especificidad; los cambios de color están relacionados con el reclutamiento de leucocitos en la luz de la vía aérea, siendo la característica de la enfermedad de vía aérea. Los neutrófilos y los monocitos proinflamatorios tienen gránulos azurófilos que se ven verdes por el color de la proteína mieloperoxidasa.

Congestión nasal

Es un síntoma tardío de la IVTR que aumenta en intensidad durante la primera semana. Está causada por la dilatación de las venas del epitelio nasal en respuesta a la generación de mediadores inflamatorios vasodilatadores, como la bradicinina. Los senos venosos están bien desarrollados en el extremo anterior del cornete inferior y del septo nasal, donde su congestión a la altura de la región estrechada de la válvula nasal provoca la obstrucción de la vía aérea en la fosa nasal.

Los senos venosos nasales muestran fases de congestión y descongestión bajo la influencia de los nervios vasoconstrictores, causando cambios recíprocos en la vía aérea nasal (“ciclo nasal”). La asimetría de la vía aérea nasal junto con el ciclo nasal está aumentada en las IVTR, lo que puede resultar en que el pasaje por un lado sea permeable y el otro no.

Dolor de los senos paranasales

Cualquier infección de la vía aérea nasal suele infectar a los senos paranasales, causando inflamación y acumulación de secreciones sinusales. El origen del dolor sinusal puede estar relacionado con varios factores, como las variaciones de la presión en el espacio aéreo sinusal y en los vasos sanguíneos que drenan los senos. La entrada a los senos paranasales suele estar ocluida debido a que en las IVTR el epitelio nasal está inflamado y congestionado, lo que puede provocar la absorción de gas desde el seno y una “sinusitis maxilar por vacío.”  Sin embargo, dice el responsable de esta revisión, los senos con orificio permeable también son dolorosos, lo que indica que la generación de mediadores inflamatorios dentro del seno puede ser suficiente para desencadenar la sensación de dolor, por estimulación directa de las fibras nerviosas del dolor o por distensión de los vasos sanguíneos inervados por nervios sensitivos.

El cambio de la posición sentada a acostada causa un aumento del dolor sinusal que puede estar relacionado con la dilatación de los vasos sanguíneos que drenan el seno, causada por un aumento en la presión venosa. Las variaciones de la presión sinusal también pueden causar dolor por estimulación de las ramas trigeminales que rodean los senos.

Lagrimeo o epífora

La epífora es un síntoma común. A partir de los 7 años, el 70% está causado por rinitis alérgica e infecciosa. El conducto lagrimal puede estar obstruido en su extremo nasal, por inflamación y congestión de los vasos sanguíneos del epitelio nasal circundante, provocando la acumulación de lágrimas y lagrimeo. Ese conducto posee un plexo venoso de tipo cavernoso similar al del epitelio nasal y su congestión causa la obstrucción del conducto. Dicho plexo está inervado por nervios simpáticos y parasimpáticos que controlan el flujo de las lágrimas regulando la congestión y la descongestión del tejido cavernoso.

Tos

Las tos es un síntoma común en las IVTR, la cual puede persistir 3 semanas o más y representa la causa aislada de consulta más frecuente en el consultorio de atención primaria. Está mediada exclusivamente por el nervio vago, lo que indica que la tos se inicia en la vía aérea por estimulación de los nervios sensitivos en el nivel de la laringe o inferior, principalmente a partir de la inflamación que acompaña a la rinitis. El nervio vago también inerva el oído externo, el esófago y los órganos abdominales por lo que la tos puede ser estimulada en esas zonas, como sucede con la tos por reflujo gastroesofágico.


En general, la tos es un reflejo protector que evita la aspiración de alimentos y líquidos en la vía aérea y también ayuda a expulsar el moco y los objetos extraños de la vía aérea inferior. Los primeros días de la IVTR, la tos es seca y no productiva, y no cumple una función útil; puede causar insomnio y fatiga. Esta tos puede estar provocada por la respuesta inflamatoria en las vías aéreas superiores extendida hasta la laringe. Se cree que la tos de las IVTR está provocada por la hiperreactividad del reflejo tusígeno como consecuencia de los mediadores inflamatorios en las terminaciones nerviosas sensitivas de la vía aérea.

En estado normal, la tos es inducida por la estimulación mecánica de la laringe, pero aparece en presencia de inflamación o como respuesta al efecto irritante del aire frío. Algunos pacientes provocan la tos para contrarrestar la sensación de irritación de la vía aérea. La tos productiva suele presentarse más tardíamente y puede estar relacionada con la progresión de la inflamación hacia la vía aérea inferior y la estimulación de la producción de moco. No es frecuente que los virus del resfrío común provoquen un daño importante en el epitelio de la vía aérea, mientras que la influenza puede causar una lesión celular importante en el epitelio respiratorio; esta diferencia puede explicar porqué la influenza se acompaña de tos mientras que en el resfrío, si aparece, es leve. 

Cefalea

Es un síntoma precoz que en un trabajo clínico apareció en el 60% de los pacientes con IVTR. Se desconoce su mecanismo pero se cree que cuando se asocia a las infecciones se debe a las citocinas liberadas por las células inmunológicas en respuesta a la infección viral.

La cefalea es un efecto colateral común del interferón ß-1a administrado para el tratamiento de la esclerosis múltiple; también aparece con el interferón a-2b pegilado utilizado para el tratamiento de la hepatitis. El mecanismo de la cefalea inducida por citocinas se desconoce pero se acompaña de síntomas como fatiga, anorexia, decaimiento, náusea y depresión, síntomas que comúnmente aparecen en las IVTR.

Escalofríos y fiebre

El escalofrío es un síntoma precoz del resfrío común y a veces corresponde al estadio inicial de la fiebre, pues la vasoconstricción de los vasos sanguíneos cutáneos puede provocar hipotermia, percibida como escalofrío. La sensación de escalofrío puede no estar relacionada con las variaciones de temperatura de la piel o corporales. Puede haber escalofríos y temblores en ausencia de variaciones de la temperatura cutánea y corporal y pueden estar inducidos por los efectos de las citocinas sobre los centros termorreguladores hipotalámicos y percibidos en el nivel de la corteza cerebral.

La fiebre por infección aparece en muchos animales y se cree que es beneficiosa, al considerarla una respuesta del huésped a la infección. Con frecuencia se presenta en las infecciones recientes o virales graves, en especial por virus emergentes, en las cuales el virus es el nuevo huésped, como sucede en las epidemias de influenza y el SARS. Como se dijo antes, la fiebre no es común en el resfrío común, pero sí lo es en los niños, quizá debido a que el adulto ha estado expuesto a numerosos virus del resfrío común y las infecciones posteriores no desencadenan una respuesta inmunológica importante, mientas que para los niños los virus son nuevos.

Las citocinas han sido implicadas como pirógenos endógenos liberados por los macrófagos y otros leucocitos, en respuesta a la infección, y existe bastante evidencia de los efectos piréticos y antipiréticos de las citocinas. Las citocinas proinflamatorias interleucina 1, interleucina 6 y factor de necrosis tumoral alfa, como así las citocinas antiinflamatorias antagonistas del receptor interleucina 1 o la interleucina 10, han sido investigadas por su acción pirógena o antipirética. Se cree que las interleucinas 1 y 6 son las más importantes en la inducción de la fiebre y que atraviesan la barrera hematoencefálica o interactúan con las terminaciones del nervio vago para dar señales al centro de control de temperatura ubicado en el hipotálamo. Luego, el hipotálamo genera el temblor, la constricción de los vasos cutáneos y la sensación de escalofrío.

Efectos psicológicos, decaimiento y cambios de humor

La síntomas físicos de las IVTR (congestión nasal, rinorrea y tos) pueden causar disconfort, déficit de atención y cambios del humor, pero también hay cada vez más evidencia de que los cambios psicológicos observados en las IVTR también pueden estar provocados por las citocinas sobre el sistema nervioso central. Se ha observado una reducción en el estado de alerta y alteración del funcionamiento psicomotor pero no se sabe bien si esto es producido por las citocinas.

La administración exógena de interferón alfa en las enfermedades virales crónicas como las hepatitis B y C se acompaña de efectos colaterales símil influenza, como los que aparecen en las IVTR (fatiga, fiebre, mialgias, náuseas, cambios de humor). E algunos pacientes se ha comprobado la aparición de efectos colaterales psiquiátricos como depresión, irritabilidad, falta de motivación, disminución de la concentración, psicosis y estados confusionales, luego de 2-3 meses de tratamiento con interferón alfa. Lo que se sabe hasta el momento de los efectos del interferón alfa sobre el cerebro indica que existen al menos dos síndromes diferentes relacionados con la terapia: un síndrome precoz neurovegetativo caracterizado por retardo psicomotor y fatiga, y otro síndrome más tardío, con trastornos humorales y cognitivos que incluyen la depresión.

Se ha comprobado que las citocinas, incluyendo el factor de necrosis tumoral y las interleucinas 1, 2 y 6, inducen el síndrome de “conducta enfermiza” con anhedonia, disfunción cognitiva, ansiedad e irritabilidad, retardo psicomotor, anergia y fatiga, anorexia, alteraciones del sueño y mayor sensibilidad al dolor. Estas citocinas también se asocian con las IVTR y pueden mediar los cambios de humor que aparecen en esas infecciones.

Anorexia

La anorexia es una respuesta común en las IVTR. La fiebre y el menor consumo de alimentos y agua son los signos más comunes de infección. Cada vez hay más evidencia sobre la intervención de las citocinas liberadas por los leucocitos en la anorexia asociada a infecciones como las IVTR, ya que inhiben la alimentación actuando sobre el centro hipotalámico correspondiente. Las citocinas que intervienen son las interleucinas, el factor de necrosis tumoral y los interferones. Se considera que la anorexia que responde a la infección es beneficiosa ya que puede ayudar a eliminar la infección ahorrando la energía usada para la metabolización de los alimentos, y reduciendo la pérdida de calor corporal  a favor. Se reduce la disponibilidad de micronutrientes como el hierro y el zinc, esenciales para el crecimiento de los patógenos, y favorece la función inmunológica mejorando la actividad de los monocitos y los macrófagos.

Mialgias

Las mialgias son comunes en las IVTR (50% de los pacientes con resfrío común). Es un síntoma de respuesta a la infección en la fase aguda y están provocadas por la acción de las citocinas sobre el músculo esquelético.

Las citocinas proinflamatorias han sido responsabilizadas de provocar la ruptura de las proteínas musculares y se considera que el factor de necrosis tumoral es una caquectina, por su papel en la emaciación muscular y la caquexia. En las IVTR, la ruptura proteica se considera beneficiosa porque moviliza las proteínas y los aminoácidos que pueden ser convertidos en el hígado en opsoninas y otros componentes de la respuesta inmunológica.

La fiebre de las IVTR suele estar acompañada por otros síntomas sistémicos como las mialgias y hay muchos datos que indican que ambos síntomas se deben a la producción de prostaglandina E2 en respuesta a las citocinas circulantes. La generación de prostaglandina E2 inducida por citocina y la ruptura de las fibras musculares esqueléticas in vitro son inhibidas por la indometacina, como así la mialgias que aparecen en las IVTR mejoran con ácido acetilsalicílico. La prostaglandina E2 es un mediador del dolor por sus efectos sobre los receptores periféricos del dolor. Las mialgias asociadas a las IVTR podrían explicarse por la estimulación de la citocina para la producción de prostaglandina E2 en el músculo esquelético y los efectos de la prostaglandina E2 sobre los nervios sensitivos en el músculo.

Duración de los síntomas

Los síntomas han sido clasificados en “tempranos“ y “tardíos”. Los primeros son la cefalea, los estornudos, los escalofríos y el decaimiento, los cuales aparecen y desaparecen rápidamente en 1 o 2 días, mientras que los tardíos, como el decaimiento, la rinorrea, la obstrucción nasal y la tos, desarrollados con lentitud durante varios días, pueden estar presentes hasta 1 semana después de la infección. 

Conclusiones

El descubrimiento de las citocinas y el conocimiento de sus acciones en la fase de respuesta aguda han ayudado a comprender cómo se generan los síntomas de las IVTR. En la actualidad, los síntomas de las IVTR hallan explicación cuando se consideran los efectos de las citocinas sobre el hipotálamo. De acuerdo con esta revisión, el autor concluye que algunos de los síntomas son una parte integral de la respuesta de fase aguda y pueden ayudar en la recuperación de la infección. Los síntomas como la fiebre, el decaimiento y la anorexia facilitan la curación de la infección y está en tela de juicio si su eliminación con antiinflamatorios no esteroides aporta algún beneficio. En la actualidad, finaliza, no existe evidencia de que el tratamiento sintomático de las IVTR interfiera con la evolución del resfrío común o la gripe, siendo necesaria mayor investigación.