Los resultados de los trabajos controlados aleatorizados que se han publicado en los últimos años indican que el tratamiento hormonal con estrógenos y progestina administrado en la posmenopausia se asocia con un aumento leve del riesgo de varias formas de enfermedad cardiovascular y cáncer de mama. Aunque muchas mujeres lo han abandonado a partir de estos hallazgos, todavía son muchas las que continúan bajo dicho tratamiento. Sin duda, esto se debe a la eficacia de la hormonoterapia contra las oleadas de calor (y otros síntomas que se asocian con la declinación de la función ovárica y la osteoporosis). En las mujeres posmenopáusicas, el tratamiento estrogénico tan difundido tiene una influencia adversa importante sobre la incidencia de cáncer de endometrio. Hasta el momento, las investigaciones han mostrado que este efecto adverso puede atenuarse mediante el uso concomitante de progestina, dependiendo en gran medida de si la progestina se administra no menos de 10 días por mes. Sin embargo, estas investigaciones no ofrecen respuestas claras a los siguientes interrogantes: 1) ¿La combinación de estrógenos con agentes progestacionales administrados cíclicamente durante 10 a 24 días por mes (hormonoterapia combinada secuencial [HCS]) (la forma secuencial más frecuentemente usada), durante varios años, supera el valor del riesgo de cáncer de endometrio de las mujeres que no han recibido suplemento hormonal? 2) ¿En riesgo de cáncer de endometrio de las mujeres que reciben un agente progestacional diario (hormonoterapia combinada continua [HCC]) es más elevado que el de las mujeres que no han recibido hormonas femeninas?

Objetivo

Evaluar si el riesgo de cáncer de endometrio por el uso prolongado de 1) estrógenos más progestina en forma secuencial, 10 a 24 días por mes, supera al riesgo de la mujeres sin hormonoterapia y, 2) si la administración diaria de HCC (estrógenos más progestina) entraña menos riesgo que las mujeres que no recibieron hormonoterapia. 

Métodos

Se trata de un estudio poblacional con control de casos, con 1.038 casos de cáncer de endometrio diagnosticados entre 1985 y 1999 y, 1.453 sujetos control. Participaron del estudio las mujeres que exclusivamente habían recibido una sola forma de hormonoterapia, a quienes se comparó con las mujeres que nunca habían sido tratadas con hormonas femeninas.

Resultados

Con la hormonoterapia secuencial solo las mujeres que recibieron dicho tratamiento durante 6 años o más tuvieron un riesgo aumentado (riesgo relativo [RR], 2,0). El tratamiento hormonal combinado continuo se asoció con menor riesgo (RR, 0,59) sin que el riesgo fuese mayor en las mujeres que recibieron un tratamiento prolongado (RR, 0,77).

Comentario

Este estudio está basado en dos trabajos previos de los mismos autores, realizados entre 1985 y 1995. Durante los años en los cuales el uso de la hormotonerapia secuencial y la hormonoterapia continua estuvo muy difundido, se agregaron aproximadamente 600 participantes. De este modo, los cálculos del riesgo de cáncer de endometrio asociado con esas formulaciones fueron más estables, y se pudo analizar si la asociación con cada régimen varía con el índice de masa corporal (IMC). Los autores observaron que el uso de la HCS durante más de 6 años se asoció con menor riesgo de cáncer de endometrio y que no se halló evidencia que indique un aumento del riesgo después de los 6 años de tratamiento. Con el tratamiento secuencial, se observó una duplicación del riesgo en las mujeres que recibieron tratamiento prolongado.

Los autores mencionan, como limitaciones del estudio que: no se pudo entrevistar al 25% de las participantes elegibles y a una pequeña proporción de los sujetos control; es posible que el tipo y el perfil de uso de las preparaciones hormonales sean diferentes entre las respondedores y las no respondedoras del estudio; es posible que el recuerdo de la duración del tratamiento de las mujeres en estudio y los sujetos control haya alterado los cálculos del riesgo relativo. Para brindar una base estandarizada que ayudase a recordar la duración del tratamiento durante la entrevista personal, los autores usaron un calendario de eventos vitales y fotografías color. Aunque la confiabilidad y la validez de esos métodos han sido documentados con anterioridad, es posible que haya errores de clasificación; debido a que el análisis estuvo restringido a las mujeres tratadas con un tratamiento hormonal simple, los resultados no se aplican directamente a las mujeres que recibieron regímenes múltiples. Por otra parte, en la población estudiada, la mayoría de las mujeres con tratamiento hormonal combinado recibió estrógenos conjugados (77%). De ellas, el 79% recibió 0,625 mg/día (o su equivalente; por ej., 1 mg de estradiol), 10%, recibió 0,3 mg/día y, 11%, dosis superiores a 0,625 mg/día. La progestina más usada fue el acetato de medroxiprogesterona (91%); 52%, 19% y 29% de las mujeres recibieron dosis de 2,5; 5 y 10 mg, respectivamente; es posible que otras formulaciones tengan efectos diferentes sobre los riesgos de cáncer de endometrio; por último, debido a que la mayoría de las mujeres tratadas con hormonoterapia combinada (sin tener en cuenta la cantidad de días de progestina por mes) seguían usando hormonas o habían suspendido el tratamiento en los 2 años correspondientes a los datos de referencia, no se pudo evaluar si el uso más reciente alteró el riesgo.

Los resultados de dos estudios controlados con placebo y aleatorizados indican que la HCS se asocia con menor riesgo, si cabe, de cáncer de endometrio. En el Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Trial, no se presentaron casos de hiperplasia atípica o carcinoma de endometrio durante un período de 3 años en las mujeres que recibieron HCS en forma aleatoria; en el grupo mujeres asignadas al grupo placebo se podría haber esperado la aparición de al menos 1 caso. Durante el seguimiento de 5,6 años, la Women’s Health Initiative observó 27 cánceres de endometrio en las mujeres asignadas al azar para ser tratadas con HCS y 31 cánceres endometriales entre las mujeres asignadas al grupo placebo (índice de riesgo: 0,81). La importante falta de cumplimiento entre las participantes del trabajo, junto con el impacto conocido de esa falta de cumplimiento sobre la atenuación de las asociaciones argumenta en favor de que el riesgo relativo en las mujeres que adhieren al tratamiento sea menor de 0,81. Sin embargo, dicen los autores, los resultados de ninguno de los 2 trabajos habla directamente del impacto a largo plazo del tratamiento hormonal combinado sobre el riesgo de cáncer de endometrio.

Los hallazgos de diversos estudios de observación del cáncer de endometrio en relación con el uso de HCS son discordantes. Algunas de las discordancias, explican los autores, pueden deberse a la pequeña cantidad de pacientes que en algunos estudios recibieron HCC, lo que implica que el cálculo del riesgo no sea muy preciso y, a que las definiciones de hormonoterapias difieren en cada estudio. Un trabajo estadounidense importante con control de casos no observó relación entre el uso de hormonoterapia continuada y riesgo de cáncer de endometrio (RR para tratamiento durante 4 años: 1,1); estudios europeos han informado asociaciones inversas (uno en Suecia [RR: 0,7] y otro en el Reino Unido, el Million Women Study [RR: 0,71] ) como así un trabajo de Estados Unidos (RR: 0,69); 3 estudios de Norteamérica han hallado un riesgo algo aumentado asociado con la administración diaria de progestina (RR 1,5), progestina durante más de 21 días/mes (RR: 2,3) y, progestina ≥ 15 días por mes (RR: 2,3). No se han hallado razones valederas para la discrepancia entre estos resultados; cada uno de los estudios tiene fortalezas y debilidades.

Es posible, expresan los autores, que las diferencias en el tipo o las dosis de progestina que se utilizaron sean el reflejo de los diversos resultados relacionados con la HCC. Sin embargo, agregan, “tanto en nuestro estudio sobre HCC con progestinas derivadas de la progesterona como en los estudios de HCC con progestinas derivadas de los andrógenos, el riesgo de cáncer de endometrio observado fue menor.” Es improbable que las diferencias entre las diversas dosis más usadas en los estudios sean importantes. Incluso si las dosis fuesen diferentes, la diferencia de las dosis de progestinas es pequeña, en cuanto a su influencia sobre el riesgo de cáncer de endometrio.

Aunque ha quedado bien establecido que la HS inferior a 10 días/mes se asocia con mayor riesgo de cáncer de endometrio, no se sabe tanto del riesgo de la HCS con progestina, durante 10 días o más (pero no diariamente), por lapsos prolongados. Al igual que con la definición de HCC, la definición de HS varía en los diferentes estudios; algunos de ellos no distinguen si la hormonoterapia se aplica menos de 10 días o durante 10 días o más por mes. El 78% de las mujeres del Million Women Study tratadas en forma secuencial recibió progestina 12 días/mes, sin observarse aumento del riesgo. Tampoco se halló asociación en 3 trabajos estadounidenses de hormonoterapia secuencial con progestina administradas entre 10 y 14 días; 10 y 21 días y, 10 y 29, respectivamente. En el estudio sueco, el 94% de las mujeres tratadas con HCS recibió progestina durante 10 a 25 días, comprobándose un aumento del riesgo de cáncer de endometrio, en particular en las que siguieron el tratamiento durante 5 o más años.

Los autores señalan que tanto en el presente estudio como en el Million Women Study, las asociaciones con la HCS (progestina 10 a 24 días/mes) y la HCC parecían diferir en relación con el IMC. Las mujeres de peso normal o inferior mostraron un riesgo más elevado (1,5 veces) que con el uso de las HCS y, esencialmente, el riesgo no disminuyó con la HCC. Por el contrario, entre las mujeres obesas no se observó mayor riesgo asociado con HCS pero sí una estrecha asociación inversa con la HCC (el riesgo disminuyó aproximadamente 75% en ambas investigaciones).

Los resultados del presente estudio, agregan sus autores, avalan la hipótesis de que la HCC, aún durante lapsos prolongados, no solo no aumenta el riesgo de cáncer de endometrio sino que el mismo también puede verse disminuido. Los autores también sostienen que la HCS prolongada puede provocar un pequeño aumento del riesgo de cáncer de endometrio, aún si la progestina se administra durante 10 o más días/mes. Sin embargo, aclaran, los resultados conjuntos de todos los estudios no son claros en su interpretación y no brindan un mensaje inequívoco a las mujeres posmenopáusicas y sus médicos.

Conclusiones

Estos resultados apoyan la hipótesis de que la hormonoterapia combinada continua no aumenta (y aún puede disminuir) el riesgo de cáncer de endometrio y que la hormonoterapia secuencial prolongada puede provocar un aumento pequeño del riesgo de cáncer de endometrio. Sin embargo, finalizan los autores, en su conjunto, los resultados de todos los estudios y sus consecuencias clínicas siguen sin dar respuesta definitiva al interrogante de cuál es la hormonoterapia a elegir.