Introducción

Las normas internacionales recomiendan la pérdida de peso como la primera etapa en el control del riesgo cardiovascular (CV) pero, de acuerdo con estudios epidemiológicos, actualmente se discute el valor de esta disminución en pacientes con enfermedad CV (ECV).

La mayoría de los pacientes tiene dificultad para descender de peso y mantenerlo sólo con dieta y ejercicios y la farmacoterapia es una estrategia adyuvante aceptada a las medidas anteriores.
La sibutramina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina, aprobado para el control de la obesidad, que reduce el ingreso de energía mediante la producción de una sensación de saciedad y limita la disminución en el gasto de energía durante la pérdida de peso. En estudios aleatorizados se ha demostrado que, al agregar sibutramina a la dieta y a los consejos sobre el estilo de vida, se duplica la pérdida de peso y se incrementa en 3 a 4 veces el número de sujetos que alcanzan un 5% a 10% de descenso de peso en comparación con placebo y la misma estrategia de dieta y ejercicios. También se ha comunicado que la sibutramina incrementa la frecuencia cardíaca (FC) de 3 lpm a 7 lpm y produce cambios leves en la presión arterial (PA).

El Sibutramine Cardiovascular OUTcomes (SCOUT) Trial –a doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de grupos paralelos– evaluó la evolución CV en sujetos con sobrepeso u obesidad, con aumento del riesgo CV. La hipótesis principal fue que el control del peso con sibutramina, junto con un cuidado estándar, reduciría la morbilidad y la mortalidad CV en sujetos de alto riesgo en un mayor nivel que el cuidado habitual. El estudio comenzó con un período de 6 semanas de tratamiento con sibutramina en un esquema a simple ciego, con el objetivo de identificar los pacientes con potencialmente mayor riesgo de incremento en la PA y la FC. El presente artículo describe la respuesta CV y la evolución principal de la sibutramina más el cuidado estándar para el control del peso.

Material y métodos

Fueron elegidos hombres y mujeres de 55 años o más con índice de masa corporal (IMC) > 27 kg/m² y < 45 kg/m², o > 25 kg/m² y < 27 kg/m², con circunferencia abdominal > 102 cm en hombres y > 88 cm en mujeres. También se requirió el antecedente de ECV, como cardiopatía isquémica, vasculopatía periférica o accidente cerebrovascular (ACV) o diabetes (DBT) tipo 2, junto con al menos algún otro factor de riesgo, como hipertensión arterial (HTA), dislipidemia, tabaquismo actual o nefropatía diabética.

Debido a una menor frecuencia de eventos que la esperada, se modificaron los criterios 15 meses luego del ingreso, y los sujetos debían poseer ambos: ECV y DBT, con al menos algún otro factor de riesgo. Fueron excluidos los individuos con insuficiencia cardíaca clase II o más, HTA no controlada (mayor de 160/100 mm Hg) o taquicardia (más de 100 lpm), antecedentes recientes de síntomas o evento CV (menos 3 meses), aquellos en espera de cirugía cardíaca o con historia reciente de pérdida de peso (más de 3 kilos en los 3 meses previos al estudio).

Los sujetos incluidos fueron clasificados en una de las 3 categorías de riesgo CV siguientes: 1. sólo DBT: sujetos con DBT y otro factor de riesgo, excluida la ECV; 2. sólo CV: sujetos con ECV, excluida la DBT y otro factor de riesgo, o 3. CV y DBT: sujetos con ECV y DBT y otro factor de riesgo. Al ingreso, los participantes recibieron 10 mg de sibutramina junto con consejos de cambios en el estilo de vida (déficit calórico entre 500 y 600 kcal/día y un programa de más de 150 minutos de ejercicio moderado por semana), durante 6 meses. Los pacientes fueron controlados a intervalos de 2 semanas para evaluar el peso y los signos vitales.

Los participantes también fueron clasificados respecto de los valores de PA: 1. normotensos, menos de 140/90 mm Hg (pacientes no diabéticos) y menos de 130/80 mm Hg (diabéticos); 2. HTA grado 1, 140 a menos de 160/90 mm Hg a menos de 110 mm Hg (pacientes no diabéticos) y 130 a menos de 160/80 mm Hg a menos de 100 mm Hg (diabéticos); 3. HTA grado 2, 160 a menos de 180/100 mm Hg a menos de 110 mm Hg y 4. HTA grado 3, > 180/110 mm Hg.

Resultados

El estudio se realizó en 316 centros de 16 países. Entre enero de 2003 y noviembre de 2005 fueron elegidos 10 783 sujetos para comenzar el período a simple ciego. De éstos, 10 742 recibieron al menos 1 dosis de sibutramina y sus datos son los comunicados en este trabajo. En conjunto, el 97% de los participantes presentaba ECV, 88% HTA y 84%, DBT. Aproximadamente el 61% recibía b bloqueantes al ingreso y la FC fue más baja en este grupo (68 lpm) en comparación con el resto (74.5 lpm). No se observaron otras diferencias clínicamente importantes en el período inicial. El tratamiento a simple ciego con sibutramina más el cuidado habitual produjo una reducción temprana del peso y de la circunferencia abdominal.

Se produjeron 15 muertes, y 10 se atribuyeron a causas CV, lo que equivalió a 1.2 y 0.8 muertes por 100 años de exposición, respectivamente. En conjunto, 26 sujetos experimentaron 1 de los eventos comprendidos en los criterios principales de valoración, que incluyeron 10 muertes CV, 8 ACV no fatales y 8 infartos no fatales. En otros 15 participantes se diagnosticó infarto de miocardio silente mediante el electrocardiograma. En conjunto, 287 (2.7%) sujetos comunicaron al menos 1 evento adverso grave que cumplió el criterio predefinido. En 105 participantes se produjeron alteraciones cardíacas graves (1.0%); según lo comunicado por al menos 10 sujetos, se produjo fibrilación auricular (18 sujetos), angina inestable (17 sujetos), angina de pecho (15 sujetos) y cardiopatía isquémica (15 sujetos).

No se comunicaron otros efectos adversos graves en ningún otro sistema experimentado por al menos 10 sujetos.

El 3.1% de los participantes suspendió el tratamiento debido a efectos adversos. El 0.6% lo hizo por efectos a nivel cardíaco, y aquellos comunicados por al menos 5 sujetos incluyeron taquicardia, angina de pecho o angina inestable, fibrilación auricular, cardiopatía isquémica, infarto de miocardio y palpitaciones.

En 21 participantes el motivo de suspensión fue la HTA o el aumento de la PA. Además, 49 sujetos comunicaron un evento hemodinámico, que contribuyó o fue la razón principal de suspensión; sin embargo, los investigadores no confirmaron que se tratara de eventos adversos, por lo cual no se comunicaron como tales en este estudio.

También se informaron otros eventos adversos con sibutramina que produjeron la suspensión y reflejan su modo de acción: 0.7% de los pacientes abandonó el estudio por alteraciones gastrointestinales; aquellos comunicados por al menos 5 sujetos incluyeron constipación (22 sujetos) y náuseas (15 sujetos). También manifestaron insomnio (14 sujetos) y cefalea (23 sujetos). En conjunto, 21 pacientes indicaron intolerancia a la droga como motivo de suspensión. Otros eventos adversos que aparecieron en al menos 5 sujetos y resultaron en el abandono, incluyeron mareos, alteraciones en el sueño, vértigo, aumento de la transpiración, retención urinaria, disuria y dolor en el pecho.

En 487 sujetos (4.7%) se produjeron 2 incrementos consecutivos en la PA de más de 10 mm Hg, el 59% fue clasificado como normotenso, el 40% con HTA grado 1 y el 1%, HTA grado 2. De los 287 pacientes normotensos, el 31% permaneció en esta categoría y el 68% cambió a HTA grado 1 en el momento del segundo incremento. De los 200 sujetos originalmente hipertensos, el 78% no presentó cambios luego del segundo incremento. En 164 sujetos (3.5%) se produjo un incremento en la FC de más de 10 lpm en 2 visitas consecutivas.

Para los 10 742 sujetos, el cambio en la PA varió entre -3 a -2 mm Hg para la PA sistólica (PAS) y -1 a 0 para la PA diastólica (PAD), mientras que la modificación en la FC fue de 1 a 1.5 lpm durante las 6 semanas de evaluación. En los pacientes (12%) que perdieron más del 5% de peso, el cambio de la PAS/PAD en la visita inicial fue de -7.5/-2.5 mm Hg en aquellos con hipertensión al ingreso y de -2.0/+0.25 mm Hg en los individuos normotensos.

En los sujetos que perdieron < 5% de peso, el cambio en la PA en aquellos con hipertensión fue de -4.5/-1.5 mm Hg y para los participantes normotensos fue de +1.5/+1.5 mm Hg.

Los sujetos tratados con b bloqueantes mostraron igual pérdida de peso que aquellos no tratados. La reducción de la PAS fue de 3.5 o 2.5 mm Hg con b bloqueantes o sin ellos, respectivamente, mientras que la FC se incrementó 1.0 o 2.5 lpm, en igual orden. Estas diferencias no pudieron explicarse por discrepancias en otras características iniciales.

Discusión

El objetivo del estudio SCOUT fue evaluar la seguridad de la sibutramina en esta población, debido a que ensayos realizados en animales y previos a la aprobación comunicaron que el fármaco podría inducir incrementos en la PA y la FC.

En esta investigación se comunicó que la dosis de 10 mg/día fue bien tolerada por pacientes obesos y con sobrepeso, con elevado riesgo CV. Si bien se consideró que el 25% de los sujetos dejaría el estudio por estos inconvenientes, menos del 5% de los participantes experimentó incremento sostenido (definido por 2 aumentos consecutivos de más de 10 mm Hg, independientemente del nivel inicial de PA) en la PAS o PAD. Por su
parte, el incremento sostenido en la FC de más de 10 lpm se observó en menos del 4%.

La mortalidad fue baja, del 1.2% por 100 años de exposición.

Esta incidencia fue inferior a la observada en los grupos placebo del estudio HOPE y del LIPID, y similar a la del ASCOT-LLA.
Según los autores, la sibutramina incrementa la FC, en promedio, entre 3 y 7 lpm como consecuencia de la acción periférica de la droga. Los pacientes (6 de 7) que suspendieron el estudio debido a fibrilación auricular mostraban antecedentes de esta arritmia; asimismo, los 12 participantes que abandonaron el tratamiento debido a síntomas anginosos o a angina inestable, tenían antecedentes de angina.

Como la mayoría de los pacientes recibía b bloqueantes, cualquier efecto de la droga podría modificarse respecto de sus acciones estimulantes en el sistema CV. Otro impedimento para evaluar la acción de la sibutramina en la FC fue que la mayoría de los sujetos se encontraba en plan de ejercicios.

Si bien no se observó un incremento significativo en la PA, aproximadamente el 5% de los sujetos experimentaron un aumento de más de 10 mm Hg en 2 ocasiones consecutivas. El 86% de éstos originalmente tenían PA menor de 140/90 mm Hg.

Por el contrario, a pesar de la modesta reducción de peso de sólo 2 kg, los sujetos con HTA al ingreso mostraron una reducción apreciable, más evidente en aquellos con PA más elevada.

Estos cambios pueden representar la regresión a la media; sin embargo, la reducción en la PA en sujetos hipertensos, junto con el aumento modesto en aquellos normotensos, concuerda con lo publicado previamente. En conjunto, estos efectos reductores de la PA causados por el fármaco son compatibles con las acciones complejas y opuestas a nivel periférico y central de la sibutramina sobre la actividad simpática.

En este estudio, la PA y la FC se modificaron por la utilización de b bloqueantes, y la información aquí obtenida es opuesta a la noción actual respecto de que la sibutramina debería utilizarse con precaución en pacientes con HTA previa.

Conclusiones

La mayoría de los sujetos incluidos en el estudio SCOUT mostraban contraindicaciones características para el tratamiento recibido, debido a que se estima que los efectos cardiológicos de la sibutramina podrían ser perjudiciales. Sin embargo, se observó que el control del peso con el agregado de sibutramina es bien tolerado por la gran mayoría de los sujetos de alto riesgo con ECV.