Introducción

El trastorno autista es la patología del neurodesarrollo que compromete la interacción social y la comunicación, y que incluye patrones conductuales limitados y repetitivos. En muchos pacientes se observa irritabilidad, que se manifiesta como agresividad, fluctuaciones rápidas en el estado de ánimo, berrinches y conductas autoagresivas. Todos estos elementos representan una carga diaria considerable sobre los cuidadores y las familias con niños con este trastorno. En este contexto, se sabe que los antipsicóticos atípicos pueden ser útiles para el tratamiento de las conductas descritas, si bien hasta la actualidad el único fármaco aprobado para esta indicación por la Food and Drug Administration es la risperidona. Se ha demostrado que el aripiprazol, que también pertenece al grupo de los antipsicóticos atípicos, resultó efectivo y bien tolerado en niños y adolescentes con esquizofrenia o trastorno bipolar. Por lo tanto, los autores del presente estudio investigaron la efectividad y seguridad del aripiprazol para el tratamiento de la irritabilidad en pacientes con trastorno autista.

Métodos

Se realizó un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos, en el que se comparó aripiprazol con placebo. Luego de un encuentro preliminar, los pacientes atravesaron un período de reposo farmacológico de drogas psicotrópicas (antipsicóticos, psicoestimulantes, antidepresivos, ansiolíticos, estabilizadores del ánimo y neurolépticos) y luego, se mantuvo una visita inicial tras la cual se organizaron visitas semanales hasta un total de 8 semanas por paciente. Además, en la séptima semana se realizó un contacto telefónico para evaluar el bienestar de los individuos y la tolerancia al tratamiento. En la visita inicial cada paciente fue aleatoriamente asignado para recibir placebo o aripiprazol, que se administró en dosis iniciales de 2 mg/día hasta alcanzar 5, 10 o 15 mg/día. Se permitió que los participantes recibieran adyuvantes del sueño (difenhidramina, melatonina o hipnóticos no benzodiazepínicos) y lorazepam o alprazolam para situaciones de ansiedad relacionadas con el estudio, según indicación médica.

Se incluyeron sujetos de 6 a 17 años que cumplieran con los criterios de trastorno autista especificados en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), corroborados por la Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R), que presentaran conductas de agresividad, autolesivas o berrinches, y puntajes mayores o iguales a 4 y 18 en las escalas Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) y Aberrant Behavior Checklist (ABC), respectivamente, al momento de las visitas preliminar e inicial.

Fueron excluidos los niños con trastorno bipolar, psicosis, esquizofrenia, depresión mayor, síndrome de X frágil, otros trastornos del espectro autista, antecedentes de síndrome neuroléptico maligno, convulsiones en el año previo, traumatismo craneoencefálico grave o accidente cerebrovascular, resistencia a antipsicóticos, alergia al aripiprazol, riesgo considerable de suicidio, enfermedades no controladas o signos vitales, parámetros de laboratorio o electrocardiográficos (ECG) fuera de intervalos normales al inicio, o menores de 15 kg.

El criterio principal de valoración fue el cambio de puntaje, asignado por los cuidadores de los niños, en la escala ABC. El criterio secundario de valoración fue el cambio de puntaje en la escala CGI-I, determinado por los médicos. La evaluación de bioseguridad y tolerancia incluyó informes sobre efectos adversos (EA), cambios en los signos vitales, en el peso, en el ECG o en los parámetros de laboratorio, así como la aparición y gravedad de síntomas extrapiramidales.

Se planificó la inclusión de 90 pacientes distribuidos equitativamente entre los grupos de aripiprazol y placebo, para obtener un poder del 93% en la detección de una diferencia de 7.0 puntos en la escala ABC entre dichos grupos. Se asumió una desviación estándar de 9.42 y una prueba bilateral con un nivel de significación estadística de 0.05. Para los cambios en las mediciones continuas se utilizó un análisis de covarianza (ANCOVA). Las variables categóricas se analizaron con el procedimiento de Cochran-Mantel-Haenszel.

Resultados

Se incluyeron 98 pacientes con una media de edad de 9.3 años, asignados aleatoriamente al grupo placebo (n = 51) o al grupo de aripiprazol (n = 47), con características iniciales demográficas, antropométricas y de valores en la escala ABC similares. El 76.5% completó la fase de tratamiento. Dentro del grupo de aripiprazol, los participantes recibieron en la última semana diferentes dosis del fármaco, a saber: 2, 5, 10 y 15 mg/día en un 5%, 33%, 41% y 21%, respectivamente. Luego de 8 semanas de tratamiento, los pacientes que recibieron aripiprazol presentaron descensos promedio en la escala ABC superiores al grupo placebo (-12.9 frente a -5; diferencia de -7.9, intervalo de confianza [IC] 95%: -11.7 a -4.1; p < 0.001). Se observaron diferencias significativas ya desde la primera semana de tratamiento, en la que todos los pacientes en el grupo de aripiprazol recibían una dosis de 2 mg/día. Asimismo, los individuos de este grupo demostraron una mejoría en la escala CGI-I superior a la del grupo placebo (2.2 frente a 3.6; diferencia de -1.4; IC 95%: -1.9 a -1.0; p < 0.001). Además, en los niños que recibieron aripiprazol se verificó mayor respuesta al tratamiento, definida como una reducción en la escala ABC superior al 25% y un puntaje en la escala CGI-I menor o igual a 2 (52.2% frente a 14.3%; p < 0.001). En la escala PedsQL sobre calidad de vida se observó una mejoría mayor en el grupo de aripiprazol (diferencia de 11.4 puntos; IC 95%: 6.1 a 16.8).

Se comprobó la aparición de al menos un EA en el 72% de los participantes del grupo placebo y en el 91.5% del grupo de aripiprazol, pero no se informaron efectos graves, incluidas las defunciones. Los pacientes que abandonaron el estudio debido a la aparición de EA fueron un 6% en el grupo placebo y un 10.6% en el grupo de aripiprazol (en este último debido a la aparición de fatiga, vómitos, aumento de peso, lesiones autoinflingidas o agresividad e hiperactividad psicomotriz). Un paciente en el grupo de aripiprazol recibió benzotropina debido a síntomas extrapiramidales. Se observó un aumento de peso superior en el grupo de aripiprazol, pero no se encontraron diferencias significativas entre los grupos con respecto a los cambios en los niveles séricos en ayunas de triglicéridos, lipoproteínas de baja densidad y de alta densidad, colesterol total ni glucemia. Tampoco se observaron patrones de alteraciones en los signos vitales en los grupos.

Discusión

Se demostró una mayor efectividad del aripiprazol respecto del placebo para el tratamiento de la irritabilidad medida con la escala ABC, incluso en la primera semana de terapia en la que se administró aripiprazol en una dosis de 2 mg/día. También se observó una superioridad del aripiprazol desde la primera semana de tratamiento en la escala CGI-I, una mayor tasa de respuesta y mejores valores en las escalas sobre calidad de vida comparado con el placebo. A pesar de esto, los autores destacan que algunos síntomas importantes pueden persistir residualmente en algunos pacientes. En líneas generales, el aripiprazol fue bien tolerado y se observaron pocos casos de abandono del estudio debido a EA, ninguno de los cuales fue considerado grave. Se destaca que la estrategia de titulación y aumento de la dosis de aripiprazol empleada en la presente investigación podría ser aplicada en el ámbito asistencial, ya que una gran proporción de participantes no requirieron dosis máximas (15 mg/día) del fármaco. Por otra parte, los autores plantean la necesidad de estudios que comparen el aripirazol con otras drogas antipsicóticas.

Conclusiones

Los autores señalan que en este estudio se demostró que el aripiprazol es efectivo para el tratamiento de la irritabilidad asociada con el trastorno autista en niños y adolescentes, así como bien tolerado, a lo largo de un período de 8 semanas.