Introducción y objetivos
A pesar de las controversias existentes, el empleo de antidepresivos para el tratamiento de los pacientes bipolares es frecuente en presencia de episodios depresivos que no responden al tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo. La información sobre los riesgos y beneficios de esta práctica es poco clara. El presente estudio de revisión se llevó a cabo con el objetivo de obtener información actualizada sobre el empleo de antidepresivos en pacientes con depresión bipolar aguda. Asimismo, se evaluaron los riesgos de viraje maníaco asociados con la administración de antidepresivos y el efecto de la interrupción de dicho tratamiento. Los estudios incluidos fueron obtenidos mediante una búsqueda en la base de datos MEDLINE, entre otras fuentes.
Eficacia y seguridad del tratamiento agudo con antidepresivos
Si bien en general se considera que el balance riesgo-beneficio asociado con el empleo de antidepresivos en pacientes bipolares es desfavorable, algunos sujetos responden bien a dicho tratamiento. De acuerdo con los resultados de un metanálisis, los antidepresivos son beneficiosos a corto plazo en pacientes bipolares que presentan depresión y no aumentan el riesgo de viraje maníaco. No obstante, los resultados de otros estudios aleatorizados y controlados indican la necesidad de evaluar el tema con mayor profundidad. Los estudios seleccionados para realizar la presente revisión se efectuaron en 2 515 pacientes bipolares, en su mayoría tipo I. las drogas más estudiadas fueron la paroxetina y el bupropión, seguidos por la fluoxetina y la imipramina.
Paroxetina
Se evaluó la información obtenida en seis estudios aleatorizados y controlados. De acuerdo con los resultados de un ensayo llevado a cabo en pacientes con depresión bipolar aguda, el tratamiento combinado con paroxetina o imipramina y litio resultó superior al tratamiento combinado con placebo y litio en pacientes con litemias menores o iguales a 0.8 mEq/l. En este caso, el tratamiento combinado con paroxetina fue el mejor tolerado. En cambio, en un estudio efectuado en el contexto del Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) se concluyó que la administración de paroxetina o bupropión tiene una efectividad limitada. No obstante, la interpretación de los resultados se vio limitada por cuestiones metodológicas. De acuerdo con los resultados de otra investigación, la administración de paroxetina se asocia con índices de cumplimiento y eficacia similares respecto de la administración de otros antidepresivos. Sin embargo, los índices de respuesta fueron mayores al administrar paroxetina que con el uso de amitriptilina. Young y colaboradores compararon el resultado del agregado de un estabilizador del estado de ánimo o de paroxetina a pacientes bipolares que ya recibían un estabilizador y presentaban depresión. Si bien ambos grupos mejoraron significativamente, el cumplimiento del tratamiento fue superior entre los que recibieron el antidepresivo. En otro estudio realizado en 30 pacientes con depresión bipolar tratados con estabilizadores del estado de ánimo se concluyó que el agregado de paroxetina, risperidona o ambas demuestra una efectividad similar y moderada. En este caso, la frecuencia de viraje maníaco fue baja. De hecho, sólo un paciente presentó hipomanía leve al recibir paroxetina. Puede concluirse que la administración de esta droga sería beneficiosa para un subgrupo de pacientes con depresión bipolar y se asociaría con un índice bajo de viraje maníaco ante la administración concomitante de un estabilizador del estado de ánimo. Sin embargo, no es posible definir las características de los pacientes que responderán adecuadamente al tratamiento.
Fluoxetina
Se identificaron cuatro estudios aleatorizados y controlados sobre el empleo de fluoxetina para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar. De acuerdo con lo informado, la administración de fluoxetina se asocia con un índice de respuesta superior a la administración de imipramina o placebo. No obstante, la mayor parte de la información sobre la utilidad de la fluoxetina se obtuvo en estudios sobre su empleo combinado con olanzapina. Los resultados de los tres trabajos encontrados al respecto permiten recomendar el tratamiento combinado con fluoxetina y olanzapina en caso de depresión bipolar. Dicha combinación resultó superior a la monoterapia con olanzapina o placebo y permitió una mejoría de la calidad de vida de los pacientes. En cambio, en otro estudio no se hallaron beneficios al emplear la combinación olanzapina-fluoxetina, aunque la cantidad de pacientes incluida fue demasiado escasa como para obtener conclusiones definitivas. Otros autores observaron la superioridad del tratamiento combinado con olanzapina y fluoxetina respecto de la administración de lamotrigina durante la primera semana de estudio. Sin embargo, luego de 7 semanas no se verificaron diferencias entre ambos tratamientos en términos de índice de respuesta. Es posible que la combinación de fluoxetina y olanzapina se asocie con un efecto sinérgico que no se observa con la monoterapia con olanzapina. Por último, los índices de viraje maníaco vinculados con el empleo de fluoxetina fueron generalmente bajos y similares a los registrados en pacientes tratados con paroxetina.
Bupropión
De acuerdo con lo informado, los índices de respuesta asociados con la administración de bupropión fueron similares a los observados al administrar otros antidepresivos, y oscilaron entre el 32% y el 55%. En otros estudios se obtuvieron resultados similares al comparar la administración de bupropión frente al empleo de idazoxan o topiramato en términos de respuesta y cumplimiento terapéutico. No obstante, la cantidad de pacientes evaluados fue escasa. En otro estudio realizado en 174 individuos se observaron resultados equivalentes ante la administración de bupropión, sertralina o venlafaxina a pacientes con depresión bipolar, en términos de índice de respuesta. Por último, los índices de viraje maníaco asociados con el empleo de bupropión serían similares a los observados al administrar paroxetina o sertralina.
Antidepresivos tricíclicos
Se seleccionaron siete estudios controlados y aleatorizados sobre el empleo de imipramina, amitriptilina o desipramina en pacientes con depresión bipolar. En general, los resultados indicaron la superioridad de los agentes tricíclicos frente al placebo, aunque los índices de respuesta fueron inferiores a los vinculados con el tratamiento con antidepresivos más nuevos. La imipramina fue la droga más estudiada. Los resultados de dos de los cuatro ensayos sobre su empleo indicaron su superioridad respecto del placebo. No obstante, la imipramina fue menos efectiva que la fluoxetina y la tranilcipromina. También se informó que la imipramina provoca índices de viraje superiores y más efectos adversos que la moclobemida. Los dos estudios sobre la amitriptilina disponibles se llevaron a cabo en una cantidad limitada de pacientes e indicaron la ausencia de superioridad frente a la paroxetina. A esto debe sumarse la mayor cantidad de efectos adversos graves provocados por el agente tricíclico. El único trabajo disponible sobre el empleo de desipramina señaló índices de respuesta similares a los obtenidos con el bupropión. Sin embargo, la frecuencia de viraje maníaco fue superior entre los pacientes tratados con desipramina. La información disponible permite concluir que los antidepresivos tricíclicos no son de elección para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar aguda.
Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
De acuerdo con los resultados de un estudio, la tranilcipromina es útil para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar. Esta droga resultó superior a la imipramina en términos de tolerabilidad y respuesta al tratamiento. En otra investigación realizada en pacientes que recibían terapia de mantenimiento con un estabilizador del estado de ánimo, la administración de tranilcipromina se asoció con un índice de respuesta mayor en comparación con la administración de lamotrigina. Son necesarios estudios adicionales efectuados en una mayor cantidad de pacientes para obtener conclusiones definitivas.
Otros antidepresivos
Los índices de respuesta y remisión observados ante la administración de venlafaxina a pacientes bipolares tratados con estabilizadores del estado de ánimo que presentaron un episodio depresivo resultaron similares frente al empleo de paroxetina. También se informó una eficacia similar ante el uso de venlafaxina, sertralina o bupropión. Aun así, la administración de venlafaxina se asoció con una alta frecuencia de viraje maníaco. Por lo tanto, se recomienda precaución al administrar la droga a pacientes bipolares. En otro estudio se observaron mejores resultados al administrar citalopram que con el empleo de lamotrigina, aunque la cantidad de pacientes incluida fue baja.
Riesgo de viraje maníaco
El riesgo de viraje maníaco es el tema más importante a considerar cuando se administra un antidepresivo a un paciente bipolar. Según lo informado, dicho riesgo oscila entre el 20% y el 40%. El tratamiento concomitante con estabilizadores del estado de ánimo tiene un efecto protector. De hecho, el empleo de litio contrarrestaría el riesgo de viraje maníaco asociado con la administración de antidepresivos. De acuerdo con los resultados de un estudio naturalístico de 2 años de duración efectuado en pacientes bipolares, la frecuencia de episodios maníacos fue similar entre los individuos que recibían o no antidepresivos. En este caso, el índice de viraje fue mayor al administrar antidepresivos tricíclicos e IMAO respecto de lo observado ante el uso de fluoxetina. En otra investigación naturalística se informó que la administración de estabilizadores del estado de ánimo disminuye el riesgo de viraje asociado con el empleo de antidepresivos, aunque no lo anula completamente. Según los resultados de un estudio realizado por Altshuler y colaboradores en pacientes bipolares tratados con antidepresivos heterocíclicos, la mayoría de los virajes observados no se vincularon con el empleo de antidepresivos. El riesgo de viraje varía según el antidepresivo utilizado y es mayor entre los individuos tratados con agentes tricíclicos.
Los resultados del metanálisis llevado a cabo por los autores permiten concluir que en los estudios en los que no se aplica un tratamiento estabilizador adecuado, el índice de viraje maníaco es elevado. En segundo lugar, el empleo de inhibidores selectivos de de la recaptación de serotonina (ISRS) o bupropión se asocia con un índice de viraje maníaco similar al observado ante la administración de placebo. También se destacó que el uso de agentes tricíclicos se vincula con un mayor riesgo de viraje en comparación con el empleo de otros antidepresivos. Por último, la venlafaxina provocaría más casos de viraje que con el uso de los ISRS y el bupropión. Es decir, la administración de antidepresivos más nuevos en combinación con el tratamiento estabilizador es relativamente segura aunque no anula el riesgo de viraje maníaco. Es posible que los mayores índices de viraje registrados con la administración de venlafaxina o antidepresivos tricíclicos se vinculen con el efecto noradrenérgico de las drogas. De acuerdo con los resultados de estudios previos, el antecedente de abuso de sustancias, episodios depresivos numerosos y tratamiento antidepresivo se asocia con un riesgo superior de viraje. No es posible definir el riesgo relativo de viraje maníaco relacionado con la presencia de trastorno bipolar tipo I o II.
Interrupción del tratamiento antidepresivo
La información sobre la eficacia y seguridad del tratamiento antidepresivo a largo plazo en caso de bipolaridad es limitada. De acuerdo con los resultados de algunos estudios, la administración a largo plazo de antidepresivos no brinda beneficios frente a la monoterapia estabilizadora al evaluar la prevención de las recaídas depresivas. Asimismo, se informó que el agregado de un antidepresivo a los pacientes que presentan un curso favorable al recibir un estabilizador del estado de ánimo empeora el cuadro clínico. En otro ensayo se informó que los sujetos bipolares tratados con litio que presentaron un episodio depresivo y lograron la remisión al recibir un antidepresivo, tienen un riesgo menor de recaídas al recibir el tratamiento combinado. En coincidencia, en otra investigación más reciente se señalaron beneficios asociados con la continuidad del tratamiento antidepresivo. Dichos beneficios serían significativos al mantener el tratamiento antidepresivo durante un período mínimo de 8 meses. Los autores de otro estudio también concluyeron señalando que algunos pacientes se beneficiarían ante la continuidad del tratamiento antidepresivo. También se recomendó continuar el tratamiento antidepresivo durante 9 a 12 meses luego de la remisión del episodio depresivo. En este sentido, es interesante destacar que los índices de viraje maníaco observados entre los individuos que continuaron el tratamiento antidepresivo no difirieron frente a los índices verificados entre los pacientes que interrumpieron el tratamiento a los 6 meses. Por lo tanto, el riesgo de viraje maníaco no sería un problema en todos los casos. Los autores del presente estudio concluyen afirmando que los pacientes con depresión bipolar que responden bien al tratamiento antidepresivo agudo deberían continuarlo durante un período mínimo de un año.
Conclusión
El empleo de antidepresivos para el tratamiento de los pacientes bipolares que cursan episodios depresivos debe ser cauteloso. No obstante, dichas drogas pueden ser útiles, especialmente cuando se observa una respuesta favorable ante su administración aguda. Algunos antidepresivos como la fluoxetina y la paroxetina son efectivos en una proporción significativa de pacientes bipolares que presentan depresión. En cambio, otros agentes como los antidepresivos tricíclicos deberían evitarse ya que su administración se asocia con un riesgo elevado de viraje maníaco. Se sugiere que ante una respuesta adecuada, el tratamiento antidepresivo se continúe durante 6 a 12 meses. Es fundamental evaluar el antecedente de abuso de sustancias o de episodios depresivos numerosos ya que favorece la aparición de viraje maníaco. Tampoco deben emplearse antidepresivos en presencia de cuadros mixtos ya que pueden agravarse los síntomas maníacos. La heterogeneidad de la población de pacientes bipolares impide generalizar las conclusiones respecto de la utilidad del empleo de antidepresivos. La caracterización de los pacientes según su respuesta al tratamiento antidepresivo permitirá evaluar la correlación entre diversos factores y la respuesta al tratamiento y obtener información útil para guiar la toma de decisiones terapéuticas. Son necesarios estudios adicionales para conocer el efecto del tratamiento antidepresivo a largo plazo en pacientes con trastorno bipolar.