Introducción y objetivos

La pregabalina es una droga anticonvulsiva, analgésica y ansiolítica que actúa mediante su unión a la subunidad alfa2delta de los canales de calcio dependientes del voltaje y se encuentra indicada para el tratamiento de los pacientes con trastorno de ansiedad generalizada (TAG). Esta enfermedad se caracteriza por la presencia de preocupación excesiva, incontrolable y desproporcionada, que afecta el funcionamiento de los pacientes. Si bien la pregabalina resulta beneficiosa en pacientes con TAG, su administración se asocia con la aparición de eventos adversos relacionados con el sistema nervioso central, como mareos, y, con menor frecuencia, somnolencia. Estos cuadros son la causa principal de la interrupción y el fracaso del tratamiento. Con el fin de disminuir la probabilidad de eventos adversos, se considera un período de 6 a 8 días para el ajuste de la dosis de pregabalina.

En el presente estudio se aplicó un modelo con el propósito de analizar el abandono del tratamiento. Esta interrupción es un indicador de fracaso terapéutico en estudios sobre el empleo de pregabalina. La probabilidad de abandono se analizó en función de la gravedad de los mareos. Con este fin, se simuló un puntaje correspondiente a la gravedad diaria de los mareos mediante un modelo longitudinal que permitió analizar la incidencia de mareos en función del índice de ajuste. También se evaluó de manera sistemática la dosis diaria de pregabalina y se seleccionó un esquema de ajuste destinado a minimizar el abandono del tratamiento. Los autores prestaron especial atención a la relación entre la dosis administrada hasta la aparición de mareos y su efecto sobre el abandono del tratamiento.

Métodos

Se utilizó la información obtenida de 6 estudios multicéntricos sobre la eficacia y seguridad de la pregabalina en comparación con las benzodiazepinas y la venlafaxina en caso de TAG. Un total de 1 630 pacientes recibió pregabalina. En todos los estudios se incluyó una fase de ajuste de 3 a 7 días, seguida de una fase de tratamiento de entre 3 y 5 semanas. La dosis diaria de pregabalina y la gravedad diaria de los mareos se valoraron mediante registros completados por los pacientes.

Se consideraron los abandonos y se aplicó un modelo de probabilidad de interrupción obtenido mediante simulación de datos. Por cada modelo aplicado se llevó a cabo una evaluación que incluyó al menos 200 simulaciones. En todos los casos se tuvo en cuenta la dosis diaria y el nivel de mareos. También se aplicó un modelo longitudinal para evaluar el efecto de la dosis y su ajuste sobre la aparición de mareos y el abandono del tratamiento. Por último, se tuvo en cuenta el tiempo transcurrido hasta la aparición de mareos por primera vez, con la inclusión de la dosis como covariable representativa de la fase inicial de ajuste.

Resultados

Los 6 estudios considerados involucraron 1 630 participantes, en su mayoría de origen caucásico. El índice de abandono del tratamiento fue similar entre los trabajos y varió entre un 20% y 28%. Mientras que los grupos que recibieron pregabalina presentaron índices de 19% a 27%, en los grupos tratados con placebo estos valores fueron del 19% a 28%. En general, las covariables demográficas no difirieron entre los grupos. No obstante, en un estudio se observó un índice inferior de abandonos entre los pacientes reclutados en los EE.UU. o Canadá.
 
Los eventos adversos fueron una de las causas principales de abandono del tratamiento. El índice de interrupción dependió de la dosis y aumentó desde el 5% al 17% ante la administración de 100 mg a 600 mg de pregabalina por día; en cambio, fue de 9% entre los pacientes que recibieron placebo. No se observó dependencia de la dosis al considerar otras causas de abandono del tratamiento, como la falta de eficacia o de cumplimiento terapéutico. Los eventos adversos relacionados en mayor medida con el abandono del tratamiento fueron los mareos y la somnolencia. La incidencia de mareos entre los pacientes tratados con placebo o dosis crecientes de pregabalina fue del 8% y del 14% al 38%, respectivamente; en cuanto a la somnolencia, la incidencia fue del 11% y del 23% al 35%, en igual orden.

Dada la correlación observada entre la gravedad de los mareos y la somnolencia, se creó un modelo que relacionó ambos efectos adversos con el fin de simplificar el análisis. De acuerdo con los resultados obtenidos, el riesgo de abandono es significativo durante la primera semana de tratamiento con pregabalina entre los pacientes que refieren mareos graves o moderados. En cambio, el riesgo de abandono parece ser bajo entre aquellos que presentan mareos leves o la ausencia de ellos. En presencia de mareos graves o moderados, el riesgo de abandono disminuyó a medida que transcurrió el tiempo. No se observaron cambios al respecto entre los pacientes sin mareos o con mareos leves. El tiempo transcurrido hasta el abandono del tratamiento en el 20% de los pacientes fue de 26, 8 y 3 días entre aquellos que no presentaron mareos o los que tuvieron mareos moderados o graves.

La dosis diaria o la fase de tratamiento no fueron predictores estadísticamente significativos de abandono. En 3 de los estudios se aplicó un esquema de aumento de la dosis de 100 mg/día durante la etapa de ajuste hasta llegar a 600 mg/día. Luego de 4 semanas, la probabilidad de abandono del tratamiento fue un 7% y 14% superior en comparación con lo observado en otros 2 estudios. En este último caso, el tratamiento se inició con 300 mg o 100 mg durante 3 días, seguido por un aumento de 150 mg por vez hasta alcanzar una dosis final de 600 mg/día de pregabalina. En el último estudio, la probabilidad de abandono fue aún mayor, ya que se aplicó un esquema de aumento rápido de la dosis desde 200 mg hasta 400 mg en un solo día.

El aumento de la dosis de pregabalina cada 3 días, desde 300 mg hasta 450 mg y luego 600 mg y el mantenimiento de esta última dosis hasta el final del estudio dio como resultado una frecuencia de abandono tan elevada como la observada ante la administración de 600 mg desde el inicio del tratamiento. La administración de dosis inferiores durante la primera semana de tratamiento, es decir, durante el período caracterizado por riesgo más elevado de abandono, y el aumento posterior de estas dosis hasta el máximo tolerado minimizó la frecuencia de abandono. En cambio, la simulación del abandono del tratamiento ante un esquema de ajuste más gradual arrojó un resultado similar al observado ante la administración de placebo. De hecho, el modelo permitió apreciar que el ajuste durante más de una semana puede ser beneficioso en términos de la interrupción del tratamiento.

Discusión

En general, el abandono del tratamiento farmacológico se asocia con la aparición de eventos adversos que se pueden minimizar mediante un esquema adecuado de ajuste. En el presente estudio se aplicó un modelo que permitió relacionar el abandono del tratamiento con pregabalina y la presencia de mareos en pacientes con TAG. De acuerdo con lo informado por otros autores, la falta de consideración del abandono del tratamiento puede generar una subestimación significativa de la incidencia de eventos adversos asociados con la administración de una droga determinada.

La observación de un riesgo elevado de abandono durante la primera semana de tratamiento con pregabalina vinculado con la presencia de mareos coincide con lo informado en estudios anteriores. El modelo aplicado permitió evaluar el abandono del tratamiento en función de la gravedad de los mareos y considerar el efecto del modo de ajuste sobre estas variables. La interrupción del tratamiento podría haberse evaluado en función de la dosis diaria de pregabalina. No obstante, la consideración de los mareos permite la comparación eventual frente a otras variables, como la falta de eficacia o la imposibilidad de seguimiento. Además, la dosificación de la pregabalina no fue un predictor individual significativo de abandono del tratamiento.

La simulación del abandono del tratamiento con diferentes dosis y esquemas de ajuste se realizó en otros estudios. Esto permite comparar los resultados de los trabajos y optimizar el diseño con el fin de incluir variables de interés. Además, la simulación aplicada en el presente estudio permite destacar el riesgo elevado de abandono durante las 2 primeras semanas de tratamiento entre los individuos que refieren mareos moderados o graves. La probabilidad de abandono del tratamiento disminuyó al mantener una dosis baja de pregabalina durante la primera semana. Si bien en la mayoría de los estudios sobre el tratamiento de los pacientes con TAG se aplica una etapa de ajuste de una semana, la incorporación de una fase de ajuste más prolongada puede resultar beneficiosa. Los resultados obtenidos coincidieron con lo observado durante la fase de ajuste de 6 semanas aplicada en un estudio de 12 semanas de duración sobre el tratamiento de los pacientes con TAG.

Los resultados obtenidos permiten indicar que la aplicación de un modelo de simulación es útil para cuantificar el abandono del tratamiento de los pacientes con TAG que reciben pregabalina. Además, el modelo permitió describir de manera adecuada la disminución del riesgo de abandono del tratamiento a medida que transcurrió el tiempo en presencia de mareos moderados o graves. En cambio, el riesgo de abandono fue bajo de manera constante entre los pacientes sin mareos o con cuadros leves. A medida que transcurrió el tiempo de estudio, se verificó la disminución de la probabilidad de mareos vinculada con la tolerancia al tratamiento con pregabalina, que se asoció con menos abandonos. Debe destacarse la importancia del esquema de ajuste en términos de abandono del tratamiento con pregabalina en caso de TAG.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica