Introducción y objetivos
La pregabalina es una sustancia que actúa a nivel cerebral y medular, donde se une a la subunidad alfa-2-delta de los canales de calcio voltaje dependientes e inhibe la exocitosis de neurotransmisores importantes en términos de analgesia, como el glutamato y la sustancia P. Dicho efecto se ve potenciado mediante la despolarización prolongada o el antecedente de inflamación. El gabapentín es empleado para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático. Tiene un buen perfil de tolerabilidad y no presenta interacciones farmacológicas significativas. No obstante, su biodisponibilidad es no lineal y se requiere titulación de la dosis para alcanzar un nivel terapéutico. En cambio, la pregabalina tiene una farmacocinética lineal.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de comparar la eficacia de la pregabalina con la del placebo en pacientes con dolor neuropático asociado con neuropatía diabética periférica.

Pacientes y métodos
El estudio fue aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico y de grupos paralelos. Participaron pacientes de 18 años en adelante que reunían los criterios para el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 o 2 y presentaban polineuropatía sensitivo-motora simétrica y distal de 1 a 5 años de evolución. Todos los participantes debían tener un control glucémico adecuado durante el estudio y obtener un resultado mayor o igual a 40 mm ante la aplicación de la Visual Analog Scale (VAS) del Short-Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ).

La etapa inicial y la de doble ciego del estudio tuvieron una duración de 1 y 5 semanas, respectivamente. Durante éstas, los pacientes debían llevar un registro diario del nivel de dolor. Luego de la fase inicial, los pacientes fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir placebo o pregabalina en dosis de 75, 300 o 600 mg/día en forma de doble ciego. La dosis de 75 y 300 mg/día se administró desde un principio, en tanto que la dosis de 600 mg/día se alcanzó luego de 6 días de titulación.

El parámetro principal de eficacia fue el nivel de dolor. Además, se evaluó el sueño y se aplicaron las escalas SF-MPQ, Clinical Global Impression of Change (CGIC), Patient Global Impression of Change (PGIC), SF-36 Health Survey (SF-36) y Profile of Mood States (POMS). La seguridad del tratamiento se valoró según la aparición de efectos adversos y sus características. Asimismo, se realizó un examen clínico, neurológico, electrocardiográfico, oftalmológico y de laboratorio.

Resultados
Se incluyeron 337 pacientes, la mayoría de los cuales presentaban diabetes mellitus tipo 2 y recibían insulina o hipoglucemiantes orales. No se observaron diferencias significativas entre los grupos tratados con pregabalina o placebo al inicio del estudio. El ensayo fue completado por más del 85% de los pacientes. La interrupción fue más frecuente entre los pacientes tratados con 600 mg/día de pregabalina. Una vez finalizada la fase de estudio a doble ciego, la cantidad de pacientes que continuaron el tratamiento en forma abierta fue elevada.

El tratamiento con 300 o 600 mg/día de pregabalina se asoció con una mejoría significativa del dolor desde la primera semana de tratamiento. En cambio, la administración de 75 mg/día de la sustancia no difirió significativamente en comparación con la administración de placebo. Los beneficios de la pregabalina fueron significativos y duraderos. El tratamiento con el fármaco se asoció con una proporción significativamente mayor de pacientes que responden a la terapéutica en comparación con la administración de placebo. Asimismo, el tratamiento con 600 mg/día de pregabalina generó un nivel mayor de respuesta en comparación con la administración de 300 mg/día. No obstante, al considerar la mejoría del 30% del dolor, los índices de respuesta fueron similares entre los pacientes tratados con 300 y 600 mg/día. La mejoría del sueño fue más frecuente ante la administración de 300 y 600 mg/día de pregabalina en comparación con la administración de placebo. Dicho resultado también tuvo lugar desde la semana 1 de tratamiento. El patrón de hallazgos mencionado se asemejó al observado ante la aplicación de los parámetros secundarios de evaluación.

La tolerabilidad del tratamiento con pregabalina fue adecuada. No se observaron diferencias al respecto según el sexo o la edad de los pacientes. Los efectos adversos más frecuentes entre los pacientes tratados con 300 y 600 mg/día de pregabalina fueron los mareos, la somnolencia y los edemas periféricos. En general, dichos cuadros tuvieron una gravedad leve o moderada. El aumento ponderal significativo tuvo lugar en 7 pacientes, generalmente ante la administración de placebo o 75 mg/día de pregabalina, y no fue referido como efecto adverso. No se registraron otros cambios significativos ante el examen físico o la evaluación de los análisis de laboratorio.

Discusión
De acuerdo con los resultados obtenidos, la administración de 300 o 600 mg/día de pregabalina fue segura y eficaz para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático asociado con la neuropatía periférica diabética. El efecto terapéutico fue significativo desde la semana 1 y se mantuvo durante las 5 semanas de tratamiento a doble ciego. Además, los beneficios de la pregabalina pudieron apreciarse al valorar el parámetro principal y los secundarios de eficacia. La pregabalina fue bien tolerada, aun entre los pacientes que recibieron 300 mg/día sin titulación. Dicha tolerabilidad se vio reflejada en la frecuencia de continuidad del estudio. Además, el tratamiento con pregabalina no generó efectos adversos graves.

Dada la ausencia de interacciones farmacocinéticas conocidas de la pregabalina y el índice bajo de interrupción vinculado con la aparición de efectos adversos, el fármaco puede considerarse potencialmente útil para el tratamiento a largo plazo de los pacientes con neuropatía diabética periférica. Puede sugerirse que existe una relación entre la dosis de pregabalina y la respuesta al tratamiento. Mientras que la administración de 75 mg/día no fue eficaz, el empleo de 300 y 600 mg/día fue eficaz en comparación con la administración de placebo.
 
Igualmente, si bien la proporción de pacientes que responden al tratamiento fue similar ante la administración de 300 y 600 mg/día de la droga, la utilización de 600 mg/día brindó más ventajas en términos de disminución del dolor en comparación con la administración de 300 mg/día.

Hasta el momento, no se cuenta con estudios de comparación directa entre la pregabalina y el gabapentín. Ambos agentes tienen similitudes estructurales y vinculadas con su mecanismo de acción. No obstante, la pregabalina tiene una farmacocinética lineal y su administración de asocia con un nivel menor de variabilidad interindividual. Esto facilita la prescripción de la pregabalina y la definición del rango de dosis eficaces y disminuye la necesidad de titulación. Los resultados obtenidos permiten concluir que la pregabalina es un fármaco seguro y eficaz para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático y otros síntomas asociados con la neuropatía diabética periférica.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica