La efectividad del tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (IGIV) para la prevención de lesiones de las arterias coronarias (LACs) en pacientes con enfermedad de Kawasaki (EK) esta bien establecido. Debido a que los cambios en las arterias coronarias por lo general comienzan en los días 7 a 10, el tratamiento es óptimo dentro de los 10 días, especialmente dentro de los 7 días, del inicio de la enfermedad. Por otra parte, la efectividad del tratamiento en el día 10 y después de 10 días de la enfermedad no ha sido aún clarificada. No ha habido ensayos clínicos que comparen la eficacia del uso tardío de IGIV con placebo, posiblemente debido a la dificultad de realizar éticamente tal estudio. Además, aproximadamente la mitad de estos pacientes ya han desarrollado LACs en el momento de la primera IGIV. Por lo tanto, es difícil evaluar la efectividad de la IGIV para la prevención de LACs en estos pacientes. Marasini y colaboradores informaron la efectividad de la IGIV después de 10 días de enfermedad en comparación con controles históricos tratados sólo con aspirina. Encontraron que los pacientes tratados con IGIV y aspirina mostraron una mejoría de las anormalidades ecocardiográficas 2 años después de la aparición. Sin embargo, el estudio incluyó sólo un pequeño número de pacientes, y los efectos de otros tratamientos en las LACs no pudieron ser evaluados. Aunque existe poca evidencia disponible, la Asociación Americana de Cardiología recomienda que se administre IGIV a los niños que se presenten después del 10º día de enfermedad (es decir, los niños en los que el diagnóstico fue pasado por alto) si tienen ya sea fiebre persistente sin otra explicación, o aneurismas e inflamación sistémica en curso. En el presente estudio, los autores evaluaron la efectividad de la IGIV después de 10 días de enfermedad en comparación con la administrada luego de 4 a 8 días de enfermedad.
Métodos
Selección de pacientes
Los autores utilizaron la base de datos de la 20ª encuesta nacional de EK en Japón. Los sujetos de este estudio eran pacientes admitidos desde el 1 de enero de 2007, al 31 de diciembre de 2008. El número total de pacientes reportados en la encuesta fue de 23337. A partir de esta base de datos, se seleccionaron 164 pacientes que recibieron inicialmente IGIV en los días 11 a 20. De estos pacientes, 4 fueron excluidos porque tenían enfermedad recurrente (n=3) o porque la dosis de IGIV inicial era desconocida (n=1). A continuación los autores seleccionaron controles pareados del mismo sexo y edad (±1 año) a los que se les dio IGIV en los días 4 a 8 con la misma dosis (±100 mg/kg /día) en el mismo hospital. Treinta y siete pacientes fueron excluidos por falta de un adecuado control pareado.
A continuación, los autores enviaron un cuestionario al hospital en el que los pacientes habían sido tratados. El cuestionario incluía preguntas acerca de los parámetros de laboratorio antes y después de la primera IGIV y sobre las LACs. En total, se enviaron 123 cuestionarios por correo, y fueron devueltos 87. Doce pacientes fueron excluidos debido a que los días de enfermedad al momento de la IGIV inicial en la primera encuesta eran inexactos. En consecuencia, fueron estudiados 75 pacientes (grupo IGIV tardía) y 75 sujetos control (grupo IGIV convencional).
Recopilación de datos
Se obtuvieron los siguientes datos: sexo, edad, síntomas principales, tratamiento, parámetros de laboratorio antes y después de la IGIV, y LACs. El diagnóstico de EK se hizo en base a los criterios diagnósticos Japoneses. El diagnóstico de EK completo en esta encuesta se basó en si el paciente exhibía por lo menos 5 de los 6 principales síntomas. La EK incompleta se definió como ≤ 4 de estos síntomas, con o sin LACs.
Los autores recopilaron los datos de las LACs en 3 puntos durante el curso de la enfermedad: (1) antes de la IGIV inicial; (2) durante la fase aguda, definida como el tiempo después de la primera IGIV hasta 1 mes del inicio; y (3) durante la fase de convalecencia, definida como al menos 1 mes después de la aparición. Los criterios para definir un aneurisma de arteria coronaria o una anormalidad arterial en la EK fueron definidos por el Ministerio de Salud Japonés.
Medidas de resultado
Para la evaluación de la efectividad del tratamiento, los autores compararon las proporciones de tratamientos adicionales y el desarrollo de LACs. Los autores también compararon los cambios fraccionales (CF) en varios parámetros de laboratorio antes y después de la IGIV. Los CF se definieron de la siguiente manera: CF= (Y-X)/X, donde X representa los datos antes de la IGIV e Y los datos después de la IGIV.
Análisis estadístico
Los datos nominales se analizaron mediante la prueba exacta de Fisher. Las variables continuas se analizaron mediante el test t de Student (para las variables paramétricas) o el test U de Mann-Whitney (para variables no paramétricas). Los autores utilizaron el análisis multivariado de regresión después de ajustar por sexo, edad, categorías diagnósticas, dosis inicial de IGIV por día y parámetros de laboratorio para calcular el odds ratio con un intervalo de confianza del 95% para las LACs. El modelo se simplificó de una manera escalonada mediante la eliminación de las variables que tenían un valor de p>0,2. El ajuste del modelo de regresión fue testeado con la prueba de Hosmer y Lemeshow. Se consideró estadísticamente significativa una P<0,05. Este estudio fue aprobado por la junta directiva de revisión de la institución local.
Resultados
Características de los pacientes estudiados
En comparación con las cohortes finales, los pacientes en los que los segundos cuestionarios no fueron devueltos consistieron en porcentajes más altos de varones (2,6 frente a 1, P=0,004), con casos de EK incompleta (67% frente a 51%, P=0,2), y que recibieron tratamientos adicionales (22 frente a 12%, P=0,2). Las proporciones de LACs durante la fase aguda (36% frente a 48%, P=0,3) y de convalecencia (22% frente a 27%, P=0,8) tendieron a ser menores en estos pacientes.
La proporción de casos de EK incompletos en el grupo tardío fue significativamente más alta que en el grupo convencional. Las proporciones de síntomas principales además de la fiebre fueron inferiores en el grupo tardío que en el grupo convencional. El 81% de los pacientes fueron tratados con 2 g/kg. No hubo pacientes que recibieran tratamientos complementarios junto con la IGIV inicial que no fuera la aspirina. La media de días de enfermedad en los grupos tardíos y convencionales fue de 4,9 y 13,4, respectivamente. Los marcadores de inflamación, tales como el recuento de glóbulos blancos (GB), el % de neutrófilos, y la proteína C reactiva (PCR), fueron mayores en el grupo convencional en relación al grupo tardío, y algunas diferencias fueron estadísticamente significativas. Además, la aspartato aminotransferasa, la alanina aminotransferasa, y la bilirrubina total fueron mayores en el grupo convencional. Por otro lado, el recuento de plaquetas, que generalmente se sabe que es alto durante la fase de convalecencia, fue mayor en el grupo tardío.
Medidas de resultado
La proporción de pacientes que recibió tratamientos adicionales en el grupo tardío fue ligeramente inferior a la del grupo convencional. Curiosamente, la proporción de pacientes que recibieron esteroides como tratamiento adicional fue mayor en el grupo tardío que en el grupo convencional. Los intervalos medios desde la obtención de datos hasta el primer tratamiento con IGIV en el grupo tardío y convencional fueron de 2,7 y 3 días, respectivamente. Los CF en los marcadores de inflamación, tales como el recuento de GB, % de neutrófilos, y PCR, fueron similares en los 2 grupos.
Entre todos los pacientes, las proporciones de LACs antes de la primera IGIV (49% frente a 3%, P<0,001), durante la fase aguda (49% frente a 13%, P<0,001), y durante la fase de convalecencia (27% frente a 1%, P<0,001) fueron significativamente mayores en el grupo tardío.
Entre los pacientes que no habían desarrollado LACs antes del tratamiento inicial con IGIV, las proporciones de LACs durante la fase aguda fueron similares (8% frente a 8%, P=1,0). Sin embargo, más pacientes tendieron a tener LACs durante la fase de convalecencia en el grupo tardío (5% vs 1%, P=0,3). Durante la fase de convalecencia, las LACs en ambos grupos fueron todas dilataciones de las arterias coronarias. El análisis de regresión logística multivariada mostró que no había diferencia significativa en la proporción de LACs, ya sea durante la fase aguda (odds ratio: 0,75, [Intervalo de confianza del 95%: 0,080 a 7,1], P=0,8) o la fase de convalecencia (odds-ratio: 1,37 [intervalo de confianza 95%: 0,006-327], P=0.9) entre los 2 grupos.
Entre los pacientes que ya habían desarrollado LACs antes de la IGIV inicial en el grupo tardío, cerca de la mitad mostró una normalización durante la fase de convalecencia.
Discusión
Los pacientes diagnosticados con EK y que se les administra IGIV ≥ 10 días después del inicio de la enfermedad no son raros y según se informa comprenden el 10% al 25% de los pacientes con EK. Esto es más común en los más jóvenes (<6 meses de edad) y en los casos de EK incompleta. Además, éstos han sido reportados como factores de riesgo para LACs. La proporción de LACs en estos pacientes se informó como mayor que en los pacientes tratados en forma temprana. Sin embargo, debido a que aproximadamente la mitad de los pacientes en el grupo tardío ya habían desarrollado LACs antes de la IGIV inicial, es difícil determinar la efectividad de la IGIV después de 10 días basado sólo en los eventos coronarios. Por lo tanto, los autores evaluaron la efectividad de la IGIV basada en 3 resultados en el presente estudio.
La primera medida de resultado fue la proporción de tratamientos adicionales. Los autores reportaron anteriormente que los pacientes que requirieron un tratamiento adicional tenían un mayor riesgo de aneurismas de la arteria coronaria. La proporción en el grupo tardío fue ligeramente menor que en el grupo convencional. Este resultado es consistente con el reportado por Du y colaboradores. Debido a que la EK es una enfermedad auto-limitada, la fiebre por lo general se resuelve en una media de 11 días desde el inicio. Por lo tanto, la fiebre en algunos pacientes en el grupo tardío podrían haberse resuelto de forma espontánea en vez de en respuesta a la IGIV.
El segundo resultado fueron los CFs de los parámetros de laboratorio. Varios marcadores, tales como % de neutrófilos, alanina aminotransferasa, bilirrubina total, sodio sérico, y PCR, según los informes asociados con el fracaso inicial de la IGIV, fueron inferiores en el grupo tardío que en el basal en el presente estudio. Fueron reportados resultados similares por Juan y colaboradores. Sin embargo, no hubo diferencias en mejorías de los parámetros de laboratorio entre los 2 grupos. En particular, los CFs del recuento de leucocitos y la PCR, que se informaron como asociados con LACs, fueron similares en los 2 grupos.
El tercer resultado fue la proporción de LACs. Entre los pacientes que no habían desarrollado LACs antes de la IGIV inicial, las proporciones de LACs durante la fase aguda fueron similares. Sin embargo, la proporción de LACs durante la fase de convalecencia fue ligeramente mayor en el grupo tardío que en el grupo convencional. Esto es probablemente debido a que más pacientes en el grupo tardío ya habían comenzado a desarrollar cambios en las arterias coronarias no detectables por ecocardiografía en el inicio del tratamiento, de tal manera que más pacientes podrían continuar desarrollando LACs luego de la IGIV, aunque la IGIV resuelve eficazmente la inflamación. Debido a que aproximadamente la mitad de los pacientes en el grupo tardío habían desarrollado LACs antes de la IGIV inicial, la proporción de pacientes con LACs en este grupo fue significativamente mayor que entre todos los pacientes. Por lo tanto, la IGIV tardía es menos eficaz para prevenir LACs.
Los pacientes cuyos síntomas no cumplen los criterios clásicos de la EK son problemáticos, y el diagnóstico a menudo se retrasa. En 2004, la Asociación Americana de Cardiología propuso un nuevo algoritmo para el diagnóstico de estos pacientes. Sin embargo, su utilidad es controversial. Es deseable una prueba diagnóstica específica. Las mismas guías recomiendan que se administre IGIV a los niños que se presentan después de 10 días de enfermedad (es decir, los niños en quienes se perdió el diagnóstico temprano) si tienen fiebre persistente sin otra explicación o aneurismas e inflamación sistémica en curso. Los resultados del corriente estudio apoyan esta recomendación.
Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, hubo una menor proporción de LACs en ambos grupos, especialmente en el grupo tardío, que en estudios anteriores. Una posible razón de estas discrepancias es que algunos pacientes podrían no haber tenido EK. Sin embargo, la conclusión de este estudio no iba a cambiar, ya que otros resultados (las proporciones de tratamientos adicionales, y las mejoras de los parámetros de laboratorio) son consistentes con estos hallazgos. En segundo lugar, el estudio fue limitado por su diseño retrospectivo, por lo cual los autores no podían determinar con precisión el riesgo para el desarrollo de LACs. Finalmente, se utilizaron los criterios del Ministerio de Salud Japonés para la definición de LACs, lo que podría haber dado lugar a un subdiagnóstico de la verdadera prevalencia de LACs.
Conclusiones
Aunque el tratamiento con IGIV ≥10 días después de la aparición de la enfermedad se considera efectivo para suprimir la inflamación sistémica en curso, es insuficiente para la prevención de LACs. Los médicos por lo tanto, deberían tratar a estos pacientes con IGIV tan pronto como sea posible cuando se sospeche fuertemente un diagnóstico de EK.
Comentario: El diagnóstico precoz de la enfermedad de Kawasaki implica un desafío pediátrico continuo, ya que el tratamiento con IGIV dentro de los 10 días del comienzo de la misma continúa siendo la única manera de prevenir las LACs. Serán necesarios más estudios para determinar en forma concluyente la utilidad precisa del tratamiento tardío con IGIV, aunque se recomienda en casos específicos.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa