Entre os aspectos que tornam interessante o estudo da relação entre dor crônica e depressão está o aumento significativo de sua prevalência nos últimos anos, tornando-se duas das principais causas de consulta ambulatorial.

Como exemplo, a prevalência de lombalgia pode chegar a 45% em países industrializados. No Chile, estima-se que 5 milhões de pessoas sofram de dores crônicas, sendo que 28,8% delas sofrem de dores intensas. Por outro lado, a depressão ocupa o terceiro lugar na carga de doenças em todo o mundo.

A pesquisa nacional de saúde (ENS 2011) estabeleceu que a prevalência de "sintomatologia depressiva" no Chile chega a 17,2% em homens e 25,7% em mulheres. No entanto, não existem dados epidemiológicos para ambas as síndromes juntas.

O componente emocional da dor é considerado em sua própria definição.

A International Association for Study of Pain (IASP) a define como “uma experiência emocional e sensorial desagradável associada a dano tecidual real ou potencial, ou descrita em termos de tal dano”.

No caso particular da depressão, a associação com sintomas dolorosos foi identificada precocemente na clínica e tem recebido diferentes denominações, como "equivalentes depressivos" por semelhança aos equivalentes ansiosos, ou "depressão mascarada", o que sugere que a dor ser um sintoma que encobre ou se sobrepõe aos distúrbios psíquicos.

A utilidade dos antidepressivos, particularmente os tricíclicos, no tratamento da dor crônica, mesmo em pacientes não deprimidos, é conhecida desde a década de 1960. Estes foram avaliados com resultados positivos em cefaleia, dor facial, neuropatias periféricas, entre muitos outros. A eficácia dessas drogas tanto na depressão quanto na dor levantou a questão sobre a natureza dessa relação.

As primeiras observações da resposta aos tricíclicos assumiram um déficit de neurotransmissores como base comum, estudos posteriores descobriram que os inibidores seletivos da recaptação de serotonina não obtiveram o mesmo efeito, deduzindo que há mais componentes envolvidos do que a deficiência de serotonina.

Entre as limitações dos estudos populacionais existentes, encontramos a falta de homogeneidade das amostras, o fato de que diferentes tipos de dor podem ter diferentes causas relacionadas à patologia depressiva (por exemplo, doenças inflamatórias aumentam o risco de depressão independente da dor), o ambiente em que o paciente se encontra (internado, centros de dor, centros psiquiátricos etc.), o uso de diferentes escalas de mensuração de dor e depressão, entre outros.

Levando em conta as limitações descritas, Fuentes e colaboradores (2019) encontraram uma prevalência de sintomas dolorosos em pacientes deprimidos que varia entre 15% e 100%. Em pacientes deprimidos da atenção primária, as dores mais frequentemente relatadas seriam cefaleia, dor abdominal, artralgia e dor torácica. Um estudo de coorte de 10 anos de acompanhamento descobriu que pacientes deprimidos estavam em maior risco de dor lombar, dor no ombro e pescoço e sintomas musculoesqueléticos.

Vista sob a ótica da dor, a prevalência de depressão nesse grupo de pacientes na atenção primária atinge uma média de 27% e pode chegar a 56,8% se considerada a prevalência ao longo da vida. Esses resultados sugerem que a relação entre dor crônica e depressão não só pode ser observada concomitantemente, mas pode ocorrer ao longo dos anos. Se a origem da dor for considerada, a depressão em pacientes com dor neuropática é menos frequente do que em pacientes com dor sem causa conhecida.

A associação entre esses dois quadros também se reflete no prognóstico.

Em pacientes deprimidos que apresentam dor no início de seu quadro, observou-se que maior intensidade da dor está associada a piores desfechos, incluindo: depressão mais grave, maior limitação funcional relacionada à dor, maior desemprego, pior autopercepção de saúde, aumento do uso de opióides e consultas ambulatoriais. Entretanto, a lombalgia é o tipo de dor mais estudada e verificou-se que sua associação com a depressão se reflete em pior prognóstico.

Os primeiros achados neurobiológicos sobre a relação entre dor e humor foram vistos objetivando o efeito analgésico dos antidepressivos tricíclicos, que acaba sendo independente de seu efeito sobre os sintomas depressivos. No entanto, os inibidores seletivos da recaptação da serotonina não tiveram o mesmo nível de eficácia dos tricíclicos.

Essa situação gerou as primeiras suspeitas do papel da norepinefrina (particularmente seu equilíbrio com a serotonina) no efeito analgésico, porém, o efeito dos inibidores de serotonina e norepinefrina não atingiu a eficácia dos tricíclicos. Diante desse dilema, o bloqueio dos receptores NMDA e dos canais de cálcio poderia ser o responsável por essa diferença.

Com o desenvolvimento de modelos animais de estresse crônico, especialmente no que diz respeito ao eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA), várias alterações na regulação endócrina foram compreendidas e descritas, as quais têm notáveis ​​coincidências com os achados de alterações neuroendócrinas em estudos de depressão humana , por exemplo: aumento da ativação central do eixo HPA, concentrações basais elevadas de glicocorticóides, ritmo circadiano alterado de liberação de adrenocorticotropina, supressão lenta da resposta ao estresse e hipertrofia adrenal.

Sabe-se que pelo menos metade dos pacientes deprimidos apresenta níveis elevados de cortisol.

Alterações desadaptativas no eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal (HHA) impedem a regulação das citocinas, portanto, o TNF que é normalmente encontrado no hipocampo, aumentará sua concentração.

O aumento desta citocina tem impacto na transmissão noradrenérgica, diminuindo-a por diferentes vias, por um lado, inibe a liberação de norepinefrina, mas também ativa os receptores pré-sinápticos da de norepinefrina (I2-AR), que aumentam sua expressão e sensibilidade à exposição prolongada ao estresse e à dor, retardando a liberação de norepinefrina.

Em condições normais, a liberação de norepinefrina exerce um feedback negativo sobre o TNFI, de modo que a situação descrita anteriormente favorece um alto nível de TNFI no hipocampo.

O aumento do TNFI tem sido associado, por exemplo, ao desenvolvimento de hiperalgesia, bem como ao comportamento depressivo após microinfusões no hipocampo em modelos animais. O aumento de citocinas também afeta negativamente a neurogênese.

As citocinas ativam o sistema imunológico, incluindo macrófagos que liberam ainda mais citocinas, o que resulta em uma alteração da relação neurônio-glia, que em condições normais é sustentada por uma relação bidirecional onde a glia modula neurotransmissores, citocinas e fatores neurotróficos e, por sua vez, o neurônio responde com sinais neurotróficos. Quando esta relação é alterada, termina em atrofia e morte neuronal. O fenômeno acima também é compartilhado com a depressão.

Para nossos propósitos, o efeito nas estruturas supraespinhais é de particular importância. A exposição prolongada ao estresse e à dor aumenta a expressão e a sensibilidade dos receptores I2 e a expressão do transportador de norepinefrina nos neurônios do locus ceruleus (LC). É interessante notar que um estudo em modelo animal mostrou que essas alterações se correlacionam temporalmente com o aparecimento de sintomas ansiosos e depressivos.

A sensibilidade à dor tem um importante componente genético, isso tem sido observado tanto em modelos animais quanto em humanos. Estudos recentes em gêmeos associaram algumas condições de dor crônica a sintomas ansiosos e depressivos, o que poderia implicar uma base genética comum.

Outro fato interessante é que pacientes com dor crônica têm mais parentes de primeiro grau que sofrem de depressão do que a população geral, mesmo quando não apresentam episódios depressivos.

Tanto a dor como a depressão são perturbações muito frequentes, que podem evoluir para a cronicidade ou recorrência e ter um grave impacto em várias variáveis, quer ao nível da saúde pública, quer ao nível da saúde individual de quem sofre de ambas as patologias em conjunto. Apesar de sua importância, os estudos que se referem à sua comorbidade são escassos e apresentam importantes limitações.

A presença de ambas as doenças juntas é muito comum, e isso pode ser em parte devido ao fato de cada uma favorecer o aparecimento da outra e, além disso, essa comorbidade piora o curso de ambas as doenças. Como mencionado na revisão, do ponto de vista clínico, a associação entre dor e depressão é observada há muitos anos.

No entanto, o estudo da fisiopatologia que poderia sustentar essa associação é escasso. Entre os primeiros fatos que devem ser destacados está a resposta clínica da dor crônica com o uso de antidepressivos tricíclicos, posteriormente foi feita uma tentativa de reproduzi-la com Inibidor Seletivo da Recaptação de Serotonina (ISRS), resultando em uma resposta menor, o que deu origem ao anterior ao estudo da norepinefrina como um importante neurotransmissor envolvido nessa associação.

Por outro lado, o modelo de estresse crônico permitiu o desenvolvimento de uma hipótese capaz de dar conta dessa relação. Essa hipótese integra diferentes disfunções descritas em ambas as patologias, como alterações endócrinas, inflamatórias e neurotransmissoras.

A vulnerabilidade para apresentar ambas as condições também pode ser mediada por fatores genéticos, como tem sido proposto em estudos populacionais. Alguns candidatos são uma mutação do gene BDNF, do gene transportador de serotonina e do gene que codifica a COMT. A revisão apresentou as evidências disponíveis até o momento e, embora haja clareza na estreita relação entre ambas as condições, as bases neurobiológicas dessa interação continuam sendo desenvolvidas. A abordagem clínica ideal para os pacientes requer o manejo de ambas as condições simultaneamente.