Os cientistas acreditam que estimular um dos receptores de ácidos biliares pode ajudar a proteger a visão em bebês prematuros. É chamado de receptor farnesóide-X, ou FXR, um receptor de ácido biliar cuja expressão é significativamente diminuída em dois tipos de células-chave afetados pela retinopatia da prematuridade.

Os cientistas do Medical College of Georgia têm evidências preliminares de que direcionar esse receptor pode fornecer tratamentos mais precoces e impactantes para esses bebês, um processo que pode ser acelerado pelo fato de que as drogas estudadas já são utilizadas normalmente em pessoas.

Menaka C. Thounaojam, PhD, um cientista da visão que se concentra em retinopatias isquêmicas no Departamento de Biologia Celular e Anatomia do MCG e no Culver Vision Discovery Institute da Augusta University, é o investigador principal do estudo que recebeu doação de $ 1,9 milhão (R01 EY034568-01) do National Eye Institute que está permitindo uma maior exploração desse potencial.

Uma pequena fração de bebês prematuros desenvolve retinopatia da prematuridade, uma das principais causas de cegueira infantil, que em sua forma mais grave pode levar à formação de vasos sanguíneos permeáveis ​​que obstruem ainda mais em vez de melhorar a visão e descolamento da retina.

A chave para o desenvolvimento normal dos vasos sanguíneos são os astrócitos, geralmente células de suporte em forma de estrela que, por exemplo, no olho em desenvolvimento secretam o fator de crescimento endotelial vascular ou VEGF. Como o nome indica, o VEGF é essencial para o crescimento de novos vasos sanguíneos, e os astrócitos também ajudam a definir o padrão de onde as células endoteliais, que revestem os vasos sanguíneos, devem ir e o que fazer quando chegarem lá.

Mas no ambiente estressante que pode surgir com o nascimento prematuro, esses astrócitos essenciais podem se autodestruir ou sofrer apoptose e começar a enviar a mensagem errada para as células endoteliais. “De todos os tipos de células presentes na retina, as células endoteliais e os astrócitos são os que expressam especificamente esse receptor”, diz Thounaojam, da FXR.

Foi o laboratório de Thounaojam que descobriu que a expressão de FXR é reduzida nesses dois tipos de células-chave contra a retinopatia da prematuridade. "Portanto, o padrão, que deveria moldar e guiar as células endoteliais para formar vasos sanguíneos normais, não pode guiá-lo, então as células endoteliais ficarão confusas e descontroladas", diz Thounaojam.

Com base nos dados que já geraram, eles hipotetizam que uma melhor sinalização do FXR pode impedir que os astrócitos morram e, consequentemente, as células endoteliais terão a direção certa para desenvolver novos vasos sanguíneos funcionais e os bebês terão uma visão melhor. Ela acha que tornar o FXR um alvo pode levar a uma intervenção precoce, em vez das abordagens atuais que, por exemplo, tentam reduzir o crescimento anormal dos vasos sanguíneos com tratamento anti-VEGF ou terapia a laser para tentar interromper a progressão da doença.

Os tratamentos atuais tentam abordar o crescimento disfuncional dos vasos sanguíneos que ocorre em resposta à hipóxia percebida nas retinas dos bebês.

A hipóxia ocorre quando há uma diminuição do aporte de oxigênio nos tecidos. A abordagem que eles estão seguindo deve começar a funcionar no período de hiperóxia que ocorre com a suplementação de oxigênio, que é quando o desenvolvimento normal dos vasos sanguíneos deve ocorrer porque o bebê ainda deve estar se desenvolvendo na mãe. Os cientistas suspeitam que a expressão reduzida e a sinalização do FXR que ocorre na retinopatia da prematuridade são a chave para a destruição que ocorre, e melhorar sua expressão provavelmente ajudará a reduzi-la ou eliminá-la.

Eles estão analisando dois medicamentos que induzem a sinalização do FXR, o ácido obeticólico, que já é prescrito clinicamente para tratar uma condição hepática na qual os dutos biliares são destruídos e trabalha para aumentar a produção e remoção da bile no fígado, e o quedesoxicólico, um agente natural ácido biliar que também é usado clinicamente para dissolver cálculos biliares. Eles estão analisando o impacto das drogas em diferentes estágios da retinopatia da prematuridade. Eles também querem explorar ainda mais o papel normal do FXR na retina e como ele é alterado na retinopatia da prematuridade usando modelos nos quais o FXR foi removido de astrócitos e células endoteliais.

Os ácidos biliares são produzidos principalmente no fígado a partir do colesterol e são liberados quando ingerimos alimentos para ajudar na digestão e ajudar na produção e eliminação do colesterol. Além dessas funções estabelecidas, sabe-se agora que os ácidos biliares são produzidos e usados ​​no olho.

Thounaojam foi a primeira a encontrar ácidos biliares na retina, um achado que a surpreendeu e a excitou, e a levou a explorar o que ele faz ali normalmente e na retinopatia da prematuridade.

Existem evidências laboratoriais de que, no olho, os ácidos biliares podem ser benéficos/protetores na retinopatia da prematuridade. Os benefícios positivos incluem a proteção das células fotorreceptoras, que captam a luz e a convertem em sinal, contra a degeneração; impedir que as células ganglionares que regridem para formar o nervo óptico e o cérebro morram; e cataratas se formam. Outros demonstraram benefícios semelhantes na retinopatia diabética. Da mesma forma, o FXR demonstrou proteger os neurônios, incluindo a redução da inflamação e do estresse oxidativo, que também são fatores destrutivos na retinopatia da prematuridade.

Embora o papel protetor do FXR pareça claro na retinopatia da prematuridade, seu papel normal, bem como os benefícios de aumentar sua expressão nessa condição, precisam ser mais estudados, diz Thounaojam.

Embora a maioria dos bebês prematuros não tenha retinopatia da prematuridade, no momento não há uma boa maneira de saber quem terá e quem não terá, diz Thounaojam. Além disso, alguns bebês podem desenvolver problemas como catarata mais tarde, sem sinais precoces de problemas. Esses potenciais efeitos de longo prazo da sinalização FXR são outro ângulo que ele está perseguindo. Você também quer saber sobre quaisquer impactos negativos a longo prazo das terapias que está tomando.

“No momento, estamos focados em saber se o bebê tem retinopatia da prematuridade, se o bebê é cego ou não”, diz ela. "Mas mesmo que o bebê não seja cego, ele pode ter outras complicações visuais associadas na infância." Portanto, a pesquisa também analisa detalhes como acuidade visual, vazamento de vasos sanguíneos e se os fotorreceptores estão funcionando bem.

Como seus pulmões e outros órgãos, os olhos de um bebê devem estar totalmente desenvolvidos no nascimento. Mas alguns bebês nascidos antes das 40 semanas habituais de gestação podem precisar de suporte de oxigênio, como um ventilador, e então, idealmente, voltar a respirar o ar ambiente o mais rápido possível, geralmente na mesma época em que nasceriam a termo. Mas o ventilador fornece concentrações de oxigênio mais altas do que o ar que respiramos, então pode, ao contrário, criar uma sensação de falta de oxigênio ou hipóxia. Os vasos sanguíneos podem começar a crescer de forma agressiva e incorreta, obstruindo ainda mais a visão em vez de apoiá-la. Os fatores de risco incluem coisas como idade gestacional e peso ao nascer, por quanto tempo a suplementação de oxigênio é necessária e complicações como a síndrome do desconforto respiratório.

O desenvolvimento da retina em um camundongo, ao contrário, termina nos dias após o nascimento, permitindo ao cientista observar como a dinâmica da suplementação de oxigênio seguida pelo ar ambiente afeta o desenvolvimento dos vasos sanguíneos e quais tratamentos ajudam a normalizar o desenvolvimento.

Thounaojam observa que potenciais terapias com ácidos biliares foram exploradas por anos. Como exemplos, a bile dos ursos preto e pardo é usada para remover toxinas do corpo, parar convulsões e melhorar a visão, diz ele. Os ácidos biliares desses ursos, por exemplo, têm níveis relativamente altos de ácido ursodesoxicólico, conhecido por ter efeitos benéficos como a dissolução de cálculos biliares e o tratamento da cirrose.