Nora Bär
Cualquiera que haya pasado por la escuela secundaria sabe que el sistema inmune es un complejo mecanismo que distingue entre lo propio y lo extraño.
El abecé de este "ejército interior" es que debe saber cuándo atacar y cuándo retirarse: si no se activa ante la presencia de células tumorales, o ante la invasión de bacterias, virus o parásitos, nos deja inermes frente a las infecciones y permite el avance del cáncer, pero si se activa cuando no debe hacerlo y ataca los propios tejidos, aparecen enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple, la artritis o la diabetes.
Muy sencillo, claro... pero ¿cómo "sabe" el sistema inmune cuándo activarse y cuándo desactivarse?
Hasta ahora, esta pregunta se había respondido parcialmente, porque se sabía mucho sobre el mecanismo de activación del sistema inmunológico, pero muy poco sobre "la otra cara" de la moneda: el proceso de "tolerancia inmunológica", un exquisito engranaje de regulación capaz de silenciarlo.
Hoy, con un impecable y elegante trabajo que publica Nature Inmunology , un equipo íntegramente formado por científicos argentinos acaba de contestarla.
"La inducción de tolerancia tiene una importancia clave en la aceptación de trasplantes y para evitar el desarrollo de enfermedades autoinmunes -explica el doctor Gabriel Rabinovich, jefe del grupo, investigador del Conicet en el Instituto de Medicina y Biología Experimental (Ibyme) y docente de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA-. Si el circuito de la tolerancia está aumentado, el sistema inmunológico pasa por alto y favorece el crecimiento de tumores; si está bloqueado, permite el desarrollo de la autoinmunidad."
A partir de este descubrimiento -que describe la tolerancia como un circuito activo-, los científicos pueden explicar el cáncer y las enfermedades autoinmunes por fallas en el circuito de "tolerancia inmunológica": en el primer caso, porque ésta se activa cuando no debe hacerlo, y en el segundo, porque no se activa cuando debería hacerlo.
Un mecanismo de relojería
Hace aproximadamente cinco años, Rabinovich y su grupo publicaron un trabajo cardinal en Cancer Cell que explicaba que el organismo no "ve" a los tumores y les permite desarrollarse sin atacarlos porque éstos producen una proteína que deprime el sistema inmune, la galectina-1. Desde ese momento, empezaron a preguntarse cuáles serían los detalles de este mecanismo de relojería.
"Para explorarlo, le propuse a Juan Martín Ilarregui -primer autor del trabajo, que fue además su tesis de doctorado- que se pusiera a trabajar con unas células muy plásticas del sistema inmune, las dendríticas", cuenta Rabinovich.
Las células dendríticas se generan en la médula ósea y transitan por la sangre patrullando los tejidos. "Cuando detectan algo -explica muy coloquialmente el científico-, inmediatamente van al ganglio linfático, se encuentran con un linfocito T y le dicen: «Mirá, acá yo encontré un antígeno» y le presentan un fragmento de microbio o de tumor. El linfocito T se activa, va a los tejidos y mata o paraliza a la bacteria, el tumor o el virus. Sin embargo, nosotros vimos que cuando está expuesta a altos niveles de galectina-1, la dendrítica produce, gatilla y perpetúa todo un circuito que confunde a las células T, y éstas en lugar de activarse se convierten en linfocitos T regulatorios y silencian la respuesta inmune."
En otras palabras, las células dendríticas son el eje que puede orquestar tanto el ataque como la retirada del sistema inmune, de acuerdo con las señales que reciban. Bajo el influjo de galectina-1, estas células liberan otra proteína, llamada interleuquina 27. Esta, a su vez, se contacta con el receptor del linfocito T, que en lugar de ejercer una respuesta inmunológica o combatir un tumor se frena, se convierte en linfocito T regulatorio y libera interleuquina 10.
"La producción de esta proteína puede suprimir la respuesta inmune en varios escenarios -afirma Rabinovich-, como enfermedades autoinmunes (esclerosis múltiple, artritis reumatoidea, enfermedad de Crohn, etc.), en infecciones por virus, bacterias y parásitos, y en tumores."
Un aporte superlativo
Sin duda, como todo descubrimiento trascendente, el de Rabinovich y su equipo ya sugiere nuevas preguntas para seguir investigando. Como dice Juan Martín Ilarregui, protagonista principal de este hallazgo: "Haber identificado un sistema completo de resolución de la respuesta inmune abre nuevos caminos de exploración que permiten una mayor comprensión del sistema inmune y la posibilidad de manipularlo para nuestro beneficio".
Eduardo Sotomayor, investigador del Lee Moffitt Cancer Center, en Tampa, y uno de los que descubrieron que las células dendríticas son centrales en la activación y la tolerancia inmunológica, destacó el hallazgo como un aporte superlativo: "Sabemos lo difícil que es hacer ciencia de gran nivel en un país latinoamericano -dijo por vía telefónica, desde su casa en Miami-. La ciencia argentina está volviendo a ponerse en el lugar que tuvo cuando recibió sus premios Nobel. El equipo del Ibyme ha abierto una nueva área de investigación".
Rabinovich, por su parte, ya prepara una secuela de esta historia: si los indicios obtenidos hasta ahora se confirman, sería posible encender este circuito activando la producción de galectina-1 o su unión con azúcares en la célula dendrítica (primer engranaje), y modular la producción de interleuquina 27 (segundo engranaje) o de interleuquina 10 (tercer engranaje) para detener la respuesta autoinmune, o producir anticuerpos que bloqueen la tolerancia. "Los próximos años, vamos a repartir nuestros esfuerzos entre la investigación básica y la terapéutica", afirma.
Científicos argentinos lograron detectar el proceso profundo de enfermedades autoinmunes.
Una investigación sumamente regular
El equipo encabezado por Gabriel Rabinovich inició su investigación en el Hospital de Clínicas y finalizó en el Conicet y la Fundación Sales. Logró aislar el proceso de tres proteínas que funcionan en enfermedades autoinmunes, infecciones y cáncer.
Por Adrián Pérez
El equipo de Gabriel Rabinovich inició su investigación en el Clínicas y continuó en el Conicet.La noticia se conoció ayer cuando la prestigiosa revista científica Nature Immunology publicó, en su edición dominical, la investigación de un grupo de científicos del Instituto de Biología y Medicina Experimental del Conicet (IByME) y la Fundación Sales. El estudio, realizado en ratones, identificó un nuevo circuito inmunorregulatorio que beneficiaría ciertos procesos inflamatorios crónicos, enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiple y artritis y ayudaría a prevenir el rechazo en trasplantes. También actuaría sobre cierto tipo de tumores como el cáncer de piel. El estudio forma parte de una investigación preclínica-experimental dirigida por el doctor Gabriel Rabinovich –tuvo como protagonista clave al doctor Juan Ilarregui–, que comenzó en el laboratorio de Inmunogenética del Hospital de Clínicas y finalizó en el laboratorio de Inmunopatología del IByME. Allí se descubrió un circuito formado por tres proteínas, tres engranajes que se activan unos a otros generando tolerancia y frenando, de este modo, procesos inflamatorios. El trabajo se enmarca en un proyecto de ciencia básica aplicado en animales de experimentación, con futuras implicancias terapéuticas y biotecnológicas, pero que todavía necesita un largo camino para su aplicación clínica.
“Supongamos que estamos ante una inflamación causada por una enfermedad autoinmune, como puede ser esclerosis múltiple; inflamación que en un determinado momento llega a su pico máximo. El circuito que identificamos se comporta de la siguiente manera: primero libera la proteína Galectina-1 y provoca que las células dendríticas –que normalmente son las que inician y amplifican la respuesta inmune activando los linfocitos T– se conviertan en células dendríticas ‘tolerogénicas’ que ‘silencian’ o frenan la respuesta del sistema inmunológico ante la inflamación en vez de activarla”, explicó el investigador.
Rabinovich agregó que “estas células producen Interleuquina-27, proteína que constituye el segundo engranaje, que al unirse a los linfocitos T los convierte en linfocitos T reguladores, que frenan la respuesta a través de la producción de la proteína Interleuquina-10, tercer engranaje del circuito. El proceso se completa cuando las células son capaces de silenciar y frenar la respuesta inflamatoria provocada por la dolencia”.
Dicho de otro modo, con esta tríada de proteínas se “dispara” un “circuito silenciador” que busca detener la respuesta inflamatoria. En el estudio se trabajó con animales, en diferentes modelos de tumores y esclerosis múltiple, para conocer la reacción de su sistema inmunológico si ese circuito se activaba en cáncer o en enfermedades autoinmunes.
“Lo que hicimos fue utilizar ratones que no tenían Galectina-1 para bloquear la primer fase del circuito; luego bloqueamos el gen del receptor de Interleuquina-27, que es la segunda pieza de este circuito y para cortar la tercer señal hicimos lo mismo con animales que no tenían el gen de Interleuquina-10 –detalló Rabinovich–: encontramos que si se produce un bloqueo secuencial de cualquiera de estas tres piezas o engranajes, el circuito se interrumpe. Así fue como descubrimos un nuevo circuito inmunológico que se activa durante la resolución de la inflamación y contribuye al desarrollo de tolerancia inmunológica en cáncer.” Este circuito involucra, además, un conjunto de genes que se han estudiado en detalle.
¿Cuál es la importancia de esta investigación? La respuesta está en que este circuito es central a la mayoría de las enfermedades de origen inmunológico. Cuando la respuesta de los linfocitos T se vuelve muy exacerbada, por ejemplo en el caso de las enfermedades autoinmunes como la artritis (si linfocitos reconocen las articulaciones), diabetes (si linfocitos agresivos reconocen al páncreas) y esclerosis múltiple (si dañan las vainas de mielina del sistema nervioso) es posible activar este circuito silenciador para frenar la respuesta y que vuelva a la normalidad.
“Con nuestra investigación logramos ver el bosque pero ahora queremos conocer qué pasa con el árbol”, reconoció Juan Ilarregui, doctor en Ciencias Biológicas y principal autor de la publicación, quien realizó su tesis doctoral en este proyecto, donde también participaron Diego Croci, Germán Bianco, Marta Toscano, Mariana Salatino (todos investigadores del IByME-Conicet), los doctores Jorge Geffner y Mónica Vermeulen de la Academia Nacional de Medicina, con la colaboración de Juan Stupirski.
Las implicancias terapéuticas del estudio son amplias y encontrarían su justificación en el “silenciamiento” que el circuito descubierto produce sobre la inflamación. En principio, serviría para frenar la respuesta autoinmune en esclerosis múltiple, en artritis, diabetes y otras enfermedades autoinmunes. “Podríamos activar el circuito administrando un cóctel de estas proteínas o modulando desde afuera su expresión”.
Pero existe una segunda cara de la moneda: ¿Cómo actúa este circuito en casos de cáncer? “Allí será necesario bloquearlo (al circuito) para que no se produzca silenciamiento y se active el linfocito T; podríamos bloquear Galectina-1, Interleuquina-27 o Interleuquina-10, o los tres engranajes en su conjunto utilizando por ejemplo anticuerpos monoclonales o antagonistas, que funcionan como proyectiles que bloquean la acción de estas proteínas. Este circuito –agregó Rabinovich– también sería útil para mejorar los protocolos de vacunación: uno podría mejorar la eficacia de una vacuna bloqueando el ‘circuito silenciador’ y estimulando mucho más nuestras defensas frente a virus o bacterias.”
El sistema inmunológico es homeostático porque necesita que se active una alarma cuando ingresa un microbio, pero en algún momento esa respuesta debe frenarse para que no se perpetúe en el tiempo. A este proceso se lo conoce como “etapa de resolución” y se produce cuando la enfermedad logra detenerse. “Es en ese momento donde funciona nuestro circuito.”
“De nuestro trabajo, lo que más valoro es que se hizo con muchísimo esfuerzo y pudo materializarse en Argentina con un equipo de jóvenes investigadores y becarios formados en universidades nacionales. Fueron seis años de trabajo donde todos los integrantes del equipo pusieron todo su esfuerzo para llegar a este día”, destacó el jefe del laboratorio de Inmunopatología. La función de esta proteína se identificó en 1996, en la Universidad Nacional de Córdoba, cuando el investigador realizaba su tesis doctoral y encontró que la proteína Galectina-1 se ubicaba en el sistema de defensas. Fue entonces cuando comenzó a estudiar su comportamiento e interacciones.
Por último, Rabinovich no disimuló su alegría por el descubrimiento del circuito inmunorregulatorio: “Estamos realmente muy contentos de haber comenzado este trabajo en el Hospital de Clínicas y haberlo finalizado en el IByME, ámbitos estos en los que pudimos trabajar con mucha libertad gracias a la generosidad de todos los investigadores y en particular del doctor Eduardo Charreau”. El trabajo recibió apoyo fundamentalmente de la Fundación Sales, la Agencia de Promoción Científica y Tecnológica del Ministerio de Ciencia y Tecnología, la Universidad de Buenos Aires y el Cancer Research Institute, con donaciones de las familias Ferioli y Ostry.