De Roberto Koch a la biología molecular
El 24 de marzo se cumplen 130 años del momento clave en que Roberto Koch difundió su descubrimiento sobre la etiología de la tuberculosis (TB). Año a año, recordamos el célebre episodio en la Academia de Ciencias de Berlín, pero en este aniversario quisiéramos destacar los avances en la lucha contra esta antigua enfermedad tanto en los aspectos diagnósticos como terapéuticos y al mismo tiempo las amenazas que se ciernen sobre el control de la misma.
Los logros
El diagnóstico de la TB se ha fundamentado desde las épocas de Koch en la baciloscopía. La técnica más utilizada es la tinción con Ziehl Neelsen y la observación microscópica. Una baciloscopía implica la atenta lectura de 100 campos microscópicos y 20 minutos de tiempo, no hacerlo implica perder la posibilidad de encontrar positivas aquellas muestras que son paucibacilares. La microscopía de fluorescencia utilizando la tinción con auramina rodamina permitió una visualización más rápida del preparado pero con el incoveniente del costo del microscopio y su lámpara. Recientemente se han introducido los microscopios con tecnología LED, que permiten la misma tarea pero con un costo inferior, que los hace accesibles a los programas de control. Su utilización disminuye el tiempo de observación, algo muy importante en estos tiempos en los que la relación costo-beneficio decide políticas de salud.
Ahora bien, con las técnicas microscópicas solamente podemos definir que se han visualizado bacilos ácido alcohol resistentes (BAAR). ¿Son realmente Mycobacterium tuberculosis? En general sí, pero existen con características idénticas las micobacterias ambientales, que provocan enfermedad pulmonar idéntica a la TB. Otra cuestión de mayor importancia es saber si los bacilos observados son sensibles o resistentes a los fármacos anti-TB. Las resistencias en TB son un fenómeno en expansión, que amenaza el control de la enfermedad y la microscopía no nos da respuestas directas en este sentido.
La respuesta al interrogante se ha obtenido desde hace 50 años con las pruebas de sensibilidad, de las cuales, la más ampliamente utilizada en nuestro entorno es el método de las proporciones de Canettí, Rist y Grosset (1963). Es el estándar de oro para comparar nuevos métodos, pero para el clínico tiene el inconveniente de la lentitud de desarrollo del bacilo en medios sólidos que genera una demora del orden de los 2-4 meses. La siembra directa permite acortar tiempos hasta obtener resultados en 30 días, pero no está generalizado su uso.
La introducción de métodos semiautomatizados y luego automatizados utilizando medios líquidos en los cuales el bacilo se desarrolla más rápidamente, ha permitido acortar los tiempos. Pero lo que podríamos considerar el gran descubrimiento de fines del siglo pasado ha sido el empleo de la tecnología de hibridación de sondas de ADN, que permiten identificar género, especie y sensibilidad a rifampicina e isoniacida en horas. Lógicamente requieren instalaciones y reactivos costosos, sumados al entrenamiento del personal profesional.
Hacia fines de 2010, la Organización Mundial de la Salud avaló el empleo de un nuevo método que asocia RT-PCR a un revelado por métodos moleculares y permite el diagnóstico sobre un esputo y en tan solo dos horas de M. tuberculosis y sensibilidad o resistencia a rifampicina. La tecnología es denominada comercialmente Xpert y en la versión tuberculosis, GeneXpert MTB/RIF. El surgimiento de esta tecnología es el fruto de una alianza público-privada entre la OMS, una fundación dedicada a investigar nuevos recursos diagnósticos y la empresa comercial que diseñó y fabrica la plataforma. En el mundo es una fuerte tendencia apoyada por organismos internacionales la consolidación de este tipo de alianzas.
Surge el interrogante acerca de si con este método solucionamos el problema del diagnóstico rápido de la TB y si es pansensible o presenta algún grado de resistencia. Un escollo importante es el valor del aparato y los reactivos (la versión más pequeña tiene un costo del orden de los USD 17.000), que probablemente vaya disminuyendo con el tiempo y en la medida que surjan nuevos fabricantes y una saludable competencia.
Otro tema es que, al presente, solo nos muestra si la TB de un paciente es provocada por una cepa sensible o resistente a rifampicina. Este antibiótico es la piedra angular del tratamiento de la TB, cuando existe resistencia a la misma, existe una importante posibilidad de que el paciente tenga una TB multirresistente (TBMR, resistencia como mínimo a isoniacida y rifampicina), por lo que la idea es tratarlo como tal hasta tener un estudio ampliado de resistencia a fármacos de primera y segunda línea por métodos convencionales.
La TB se distribuye desigualmente en el mundo, predominando ampliamente en países con escasos recursos. El empleo de tecnologías modernas en todos los pacientes sospechosos de TB (sintomáticos respiratorios) es absolutamente oneroso. Pero existe la posibilidad de efectuar primero una baciloscopía y en aquellos casos que sean positivos, procesar la muestra en el GeneXpert. Este enfoque pragmático es especialmente útil y considerablemente menos costoso en países con alta prevalencia de TBMR.
Pasemos a las innovaciones terapéuticas en TB, una enfermedad huérfana por años del interés de las compañías farmacéuticas. En la actualidad está en una fase avanzada de la investigación (IIb) un nuevo fármaco, descubierto como potente droga anti-TB en 2007 y que es una diarilquinolina, el TMC-207. Ha sido publicado un estudio en Sudáfrica sobre su excelente desempeño agregado a los fármacos convencionales en TBMR (Diacon AH, NEJM 2009) y existen en desarrollo ensayos en números mayores de pacientes. Toda una promesa para la TBMR, no así la TB pansensible, dado que interactúa fuertemente con la rifampicina, lo que impide su uso concomitante.
Por otra parte, la incorporación de la quinolona de cuarta generación moxifloxacina al esquema convencional de tratamiento con cuatro drogas iniciales ha generado un protocolo de investigación denominado REMox-TB sobre un esquema acortado de 4 meses. Más información sobre el estudio puede obtenerse en:
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00864383
Y aquí no terminan las novedades. La infección latente en TB es el paso previo a la enfermedad, afortunadamente 10% de los infectados recientes no inmunodeprimidos hacen ese camino. En inmunodeprimidos no tratados y niños menores de 5 años, la proporción de infectados que enferman está en el orden del 40%. Esta es la razón del terrible impulso que dio el VIH/sida a la TB en aquellos escenarios en que ambas epidemias coexisten. El tratamiento de la infección latente por TB mediante la isoniacida se ha convertido en una prioridad para la OMS en países devastados por el VIH/sida (Guidelines for intensified tuberculosis case-finding and isoniazid preventive therapy for people living with HIV in resource- constrained settings. Disponible en: http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241500708_eng.pdf ).
La quimioprofilaxis con isoniacida ha demostrado ser una intervención de gran eficacia en la prevención de la TB asociada al VIH/sida. El temor al aumento sustancial de la monorresistencia a ese fármaco no se ha confirmado en los estudios realizados.
A fines de 2011 se publica en el New England Journal of Medicine (Sterling TR et al; NEJM 2011) los resultados del tratamiento de la infección latente por TB con un esquema de tres meses de duración basado en isoniacida y rifapentina administradas una vez por semana. Este tipo de esquema fue utilizado con malos resultados para reemplazar la segunda fase del tratamiento de la TB (aparecieron fracasos con la peligrosa monorresistencia a rifampicina). La rifapentina, un derivado de la rifampicina con una vida media de 17 hs, permite su administración una vez por semana (asociado a isoniacida) para tratar personas infectadas, que tienen una pequeña carga bacilar en sus pulmones (del orden de 100.000 bacilos) y en esas magnitudes no existe riesgo de seleccionar cepas resistentes. Se ha encontrado una aplicación para la rifapentina muy útil sobre todo por la comodidad de la administración y la brevedad de la profilaxis. Por ahora no está disponible en todos los países y el costo es elevado, pero será cuestión de tiempo su difusión y la aparición de formas genéricas del medicamento si se consolida este tipo de esquema de quimioprofilaxis.
Y para ir cerrando esta parte positiva del panorama de la TB, recalquemos la importancia del comienzo precoz del tratamiento antirretroviral (TARGA: tratamiento antirretroviral de gran actividad) en los pacientes con la coinfección VIH/sida-TB. El estudio CAMELIA (desarrollado en Camboya) mostró una significativa disminución de la mortalidad en aquellos pacientes con CD4 < 200 céls/L) que iniciaban la TARGA a las dos semanas del inicio del tratamiento anti-TB (Blanc F et al. NEJM 2011). Otros estudios como el SAPIT y el ACTG A5221 mostraron resultados similares pero en pacientes con CD4 < 50 céls/L). Más aún, la TARGA ha demostrado ser tan eficaz en la prevención del pasaje de infección a enfermedad en TB asociada al VIH/sida como la misma quimioprofilaxis con isoniacida (ver guías OMS antecitadas).
Las amenazas
La TB en el mundo ha disminuído levemente, de acuerdo al último informe OMS, pero conserva una incidencia global en cifras muy preocupantes: 138 casos nuevos/100.000 habitantes/año (WHO report 2011. Global tuberculosis control. WHO/HTM/TB/2011.16), equivalente a 8,8 millones de enfermos, en 13% de ellos se asocia a la TB el VIH/sida. Tengamos en cuenta que se estima que el M. tuberculosis existe en nuestro planeta desde alrededor de 3 millones de años, es anterior al hombre y sigue adelante con su cuota de enfermedad y muerte pese a todos los esfuerzos que realizamos. En la región OMS de Las Américas, la TB en los últimos 20 años (1990-2010) se ha reducido a la mitad (de una incidencia de 60 a 30/100.000) lo cual es muy alentador y nos equipara en tasa de descenso a los países desarrollados de Europa.
La TBMR ha sido estimada para 2010 en términos de prevalencia en 650.000 casos (en relación a los 12 millones de prevalencia total de TB). Esto representaría que un 5,4% de los casos de TB son TBMR.
El fenómeno de expansión de las resistencias en TB llega a formas más complejas que la previamente definida TBMR y es la TBXDR (extensamente drogorresistente), descrita en 2006 como la TBMR que agrega resistencia a por lo menos una fluoroquinolona anti-TB y un inyectable de segunda línea (kanamicina, amikacina y/o capreomicina). En 2009 se describieron en Irán casos de lo que pasó a llamarse TB totalmente drogorresistente (Velayati A et al. Chest 2009), es decir con resistencia a los denominados grupos I al IV de la clasificación OMS de fármacos anti-TB. Diagnosticar estas formas de TB requiere de laboratorios con capacidad de realizar pruebas de sensibilidad a fármacos de primera y segunda línea. En la medida que la red internacional de laboratorios se ha expandido y ampliado su capacidad los casos de TBTDR van emergiendo. Como imaginará el lector, las posibilidades terapéuticas son mínimas y el pronóstico infausto.
Durante muchos años se consideró que a aplicación estricta de la estrategia DOTS (contiene cinco componentes, uno de los cuales es el tratamiento supervisado) sería suficiente para controlar y eliminar la TBMR.
Lamentablemente, las cepas resistentes se propagan paralelamente a las sensibles y el fenómeno crece. Es necesario detectar los pacientes afectados por cepas resistentes y tratarlos adecuadamente.
En 2000, dentro de la OMS surgió un comité denominado GLC (Green Light Committe) cuyo objetivo es el manejo programático de la TB fármacorresistente. Desde mediados del año pasado y considerando la magnitud de la tarea se ha subdividido en un nivel central global-GLC y en 6 comités regionales (rGLC), uno en cada una de las regiones en que OMS divide el mundo. Hasta ahora están funcionando tres de ellos: Américas, Europa y la región del Pacífico Occidental. En 2011 se publicaron las nuevas guías de manejo programático de la TB fármacorresistente o TBFR (WHO/HTM/TB/2011.6) y el objetivo primordial de estos GLC es proveer a los países asistencia técnica y medicamentos de calidad asegurada para el tratamiento de la TBFR. Hasta mediados del año pasado, solamente superaba levemente el 10% de los casos de TBMR que estaban bajo tratamiento con pautas programáticas y fármacos de calidad asegurada. Esperamos que esa modesta proporción pueda crecer en los años venideros.
Conclusión
Enfermedad más antigua que el hombre, la TB diezmó a la humanidad por milenios (la peste blanca) y lo que es más lamentable continúa haciéndolo. Su asociación explosiva con el VIH y la expansión de la fármacorresistencia ha puesto nuevamente en el tapete el tema del desarrollo de nuevos fármacos y mejores pautas de tratamiento. Es nuestro deseo que en este nuevo aniversario del descubrimiento de su agente etiológico podamos observar su creciente disminución y que los colegas más jóvenes que quien escribe estas líneas puedan ver cumplido el optimista lema de este año: “Terminemos con la tuberculosis durante nuestra generación”.
Dr. Domingo Palmero
Jefe División Neumotisiología Hospital Muñiz, Buenos Aires.
Profesor Titular Neumonología USAL
Profesor Adjunto Neumonología UBA
Presidente rGLC- OPS/OMS.
Guías de diagnóstico, tratamiento y prevención de la tuberculosis
Un grupo de expertos en TBC ha consensuado y redactado estas guías que reflejan la experiencia de ambas Instituciones en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad. Hosp. F.J. Muñiz - Inst. Prof. Dr. R. Vaccarezza.
Puede descargar la guía a continuación
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