El lansoprazol, un derivado benzoimidazólico sustitutivo, es un compuesto antisecretorio poderoso que actúa por inhibición de la bomba de protones de las células parietales gástricas. Se trata de una prodroga que es convertida en metabolito activo cuando llega a su lugar de acción, que son los canalículos ácidos de las células parietales gástricas. En dosis de 17 mg/m2 es efectivo en los adultos para el tratamiento de las úlceras gástricas y duodenales y del reflujo gastroesofágico, y en dosis mayores actúa eficazmente en el síndrome de Zollinger-Ellison. Debido a que la droga no había sido previamente analizada en niños, comentan los autores, se diseñó este estudio para determinar la farmacocinética y la farmacodinámica del lansoprazol luego de dosis orales únicas y múltiples, en niños entre 18 días y 14 años de edad.
Material y métodos
La población de estudio, constituida por 48 niños, se dividió en 2 grupos de tratamiento oral a base de lansoprazol en microgránulos con capa entérica. El grupo A fue tratado con dosis única de 30 mg/día por 1.73 m2 de superficie corporal con 5 horas de ayuno previas y la primera alimentación 5 horas después; el grupo B recibió la misma dosis diaria durante 7 o 14 días luego de igual ayuno previo y con consumo de alimento pocos minutos después. Se formaron 4 grupos, definidos de acuerdo con los estándares internacionales en: neonatos (0 a 28 días), lactantes (29 días a 2 años), preescolares (2 a 6 años) y niños (6 a 15 años) en los grupos A y B, cada uno de ellos con 6 pacientes. Se tomó una muestra de sangre en los niños de ambos grupos antes de la administración de la droga para determinación de creatinina, transaminasas y tiempo de protrombina, y una muestra sólo en los del grupo B para evaluar la concentración plasmática de gastrina. Luego de la primera ingesta, los parámetros farmacocinéticos analizados fueron la concentración máxima (CM), el tiempo para alcanzarla (TCM) y el área bajo la curva concentracióntiempo desde 0 hasta infinito (ABC). La vida media (VM), la depuración aparente (DA) y el volumen aparente de distribución (VDA) se calcularon con procedimientos estándar. Las determinaciones farmacodinámicas consistieron en la evaluación del pH intragástrico durante 24 horas luego de la administración de la droga. Los resultados en cada grupo se expresaron como valores de la media y sus desviaciones estándar, utilizándose la prueba de Spearman para la correlación entre cada parámetro farmacocinético y la edad, entre cada medición de pH gástrico y la edad, y entre cada parámetro del pH y 2 parámetros farmacocinéticos como la CM y el ABC. Las concentraciones de gastrina, antes y después de las administraciones repetidas de la droga, se compararon mediante una prueba estadística no paramétrica, y la prueba de Spearman se empleó para evaluar la correlación de los parámetros gástricos con la variación relativa de la concentración de gastrina y la edad.
Resultados
Los niños del grupo A (n = 18) tenían entre 2 meses y 13.5 años de edad y recibieron 17.8 ± 2.4 mg/m2 de lansoprazol como dosis única, mientras que en el grupo B (n = 22) tenían entre 18 días y 14.1 años de edad y recibieron 17.5 ± 2.7 mg/m2 de la droga 1 vez por día durante 12.6 ± 1.5 días. La variabilidad en los parámetros farmacocinéticos fue amplia y los niños más pequeños del grupo B tuvieron los valores más prolongados de VM y de ABC, corregidos de acuerdo con la dosis administrada. No se observó influencia estadística de la edad sobre los valores farmacocinéticos en cada grupo, aunque los datos individuales y la DA plasmática en función de los grupos de edades sugiere que la DA de la droga fue mayor en lactantes y niños mayores que los valores informados en adultos. Varios de los parámetros farmacodinámicos medidos para el efecto antisecretorio disminuyeron significativamente con la edad en los grupos A y B, lo que sugiere un efecto mayor en los niños más pequeños. El efecto farmacodinámico del lansoprazol se correlacionó positivamente con la CM y el ABC sólo en el grupo A. La tolerancia clínica fue buena y solamente 1 paciente presentó un efecto colateral atribuible a la droga. Esta niña de 8.5 años presentó erupciones calientes cutáneas acompañadas de incrementos transitorios de la presión arterial, en el día 5 del tratamiento. Se suspendió la administración de la droga y la paciente fue excluida de los análisis farmacodinámicos y farmacocinéticos. Las transaminasas y la creatinina plasmática no se modificaron. Globalmente, la concentración media de gastrina en plasma mostró un incremento significativo del 31% luego de la administración de la droga, en comparación con los valores basales. Sin embargo, las concentraciones de gastrina disminuyeron en 4 pacientes, 2 de los cuales presentaban valores elevados ya en el momento de la inclusión. En los otros 17 pacientes se observó aumento significativo de la concentración de gastrina en plasma, si bien la variación en dichas concentraciones no se correlacionó con la edad ni con otros parámetros de pH gástrico.
Discusión
Parámetros farmacocinéticos
El TM medio observado fue similar en niños y en adultos sanos. Luego de corregir la CM para una dosis de 30 mg por 1.73 m2, los valores en los niños fueron similares a los de los adultos sanos, con una media entre 750 y 1 173 µg/l. El ABC corregida fue similar en los grupos A y B y en los adultos sanos, luego de una dosis única de 30 mg/1.73 m2. En promedio los valores de VM de eliminación calculados en los niños fueron coincidentes con los de los adultos sanos. No se apreció influencia de la edad sobre los parámetros farmacocinéticos dentro de los grupos de estudio. En el grupo B, sin embargo, los lactantes más pequeños tenían los valores de TM más elevados, los más altos de ABC y los valores más bajos de DA. EL lansoprazol es casi totalmente eliminado por metabolismo hepático por la vía del sistema enzimático citocromo P450, 2C19 y 3A4. La actividad de la citocromo 2C19 no es detectable en fetos y neonatos menores de 24 horas de edad, y aparece entre los días 8 y 28 de vida. La actividad de la citocromo 3A4 es extremadamente baja en los hígados fetales y de neonatos, aumentando también entre los 8 y 28 días de edad. Por otra parte, en los niños, la DA y el VDA fueron más altos en ambos grupos que en los adultos sanos. El perfil de maduración para la DA del plasma fue coincidente con lo informado previamente en la literatura para muchas otras drogas metabolizadas en los niños, en los lactantes muestra alta depuración que disminuye a lo largo de la infancia para alcanzar los valores de los adultos.
Parámetros farmacodinámicos
En los grupos A y B el efecto antiácido parece ser mayor en los niños preescolares, si bien no estuvo disponible el monitoreo intragástrico para la comparación en el grupo de estudio antes del tratamiento con lansoprazol. En los 3 niños menores de 6 meses en el grupo B, el porcentaje de tiempo en las 24 horas con pH < 4 y pH < 3, fue menor que en los niños mayores del grupo. Para los niños más pequeños entre 18 días y 3.2 meses, el mayor efecto podría estar relacionado con las concentraciones plasmáticas más elevadas obtenidas. Los valores de CM fueron 4 veces y 2.5 veces mayores y los valores del ABC fueron 13 y 10 veces más altos en esos 2 niños, respectivamente. Estos valores altos podrían estar relacionados con menor eliminación en los niños más pequeños, coincidentes con los valores de TM a las 4.8 horas, 3.4 horas y 2.6 horas en los niños de 18 días, 3.2 meses y 4.4 meses de edad. Sin embargo, las mayores CM y ABC en los neonatos de 18 días podrían también estar relacionados con la mayor dosis administrada debido a la presentación de la droga, cuya menor dosificación disponible era de 5 mg. Este efecto aparentemente mayor del lansoprazol debe ser interpretado en relación con la alimentación más frecuente en los niños pequeños, la que fue responsable de mayor neutralización ácido base posprandial. Este es el motivo por el que se debería proponer una dosis reducida en los niños menores de 3 o 4 meses. El efecto del lansoprazol en adultos sanos que lo recibieron durante 7 días fue similar al informado en el presente estudio en niños mayores de 6 años.
Tolerancia
La tolerancia de la droga fue buena y las erupciones cutáneas observadas en 1 niña ya habían sido informadas en 2 adultos, aunque el mecanismo fisiopatológico de este síntoma es desconocido.
Conclusión
En dosis de 30 mg por 1.73 m2 de superficie corporal por día, los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos del lansoprazol sobre el pH gástrico en los niños no parecen ser diferentes de los informados en los adultos con variabilidad interindividual similar. No se encontró influencia estadística de la edad sobre los parámetros farmacocinéticos dentro de la gama de edades estudiadas. Sin embargo, en neonatos y tal vez en niños menores de 3 o 4 meses la dosis previamente mencionada podría ser demasiado alta, por lo que deberían ser estudiados más pacientes de esas edades. Por otra parte, se observó tendencia en los lactantes y niños pequeños a tener valores de DA plasmática más elevados que los adultos. El efecto antisecretorio se correlacionó negativamente con la edad, lo cual sugiere mayor efecto del lansoprazol o mayor influencia del efecto de neutralización ácido base posprandial de la alimentación frecuente en los niños pequeños. Dicho efecto antisecretorio se relacionó positivamente con la CM y el ABC luego de dosis única, pero no luego de dosis repetidas, lo que sugiere una relación no lineal entre la respuesta farmacodinámica y la concentración plasmática. Tanto la tolerancia clínica como biológica fueron buenas.
Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC, sobre la base del artículo original completo publicado por la fuente editorial.